C型尼曼-匹克病(NPC)新药：首创热休克反应诱导剂Miplyffa(arimoclomol)在美国和欧盟遭遇监管挫折!

2022-02-25 10:35:02 来源：今日健康网作者：分享：

目前，仅有一种NPC治疗药物miglustat(麦格司他)，已在中国上市。
热休克蛋白HSP70的功能（图片来源：orphazyme.com）
2022年02月23日讯 /今日健康网BIOON/ --丹麦生物制药公司Orphazyme A/S近日宣布了候选药物Miplyffa（arimoclomol）在欧盟监管审查的最新情况。该公司表示，虽然2022年2月17日召开的事后专家组会议的积极反馈让Orphazyme感到鼓舞，但欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）今天通知Orphazyme：对arimoclomol的营销授权申请（MAA）给予了消极趋势投票。趋势投票表明，CHMP目前的方向是，在2022年3月底召开会议时不会批准arimoclomol。Orphazyme认为，在下个月进行正式投票之前，CHMP的这一立场不太可能改变。
这意味着，arimoclomol在美国和欧盟监管方面都遭遇了挫折。2021年6月，美国FDA针对Miplyffa（arimoclomol）的新药申请（NDA）发送了一封完整回应函（CRL）。NPC是一种毁灭性的、通常是致命的疾病，在美国还没有批准的治疗方法。
arimoclomol是一款首创（first-in-class）热休克蛋白（HSP）放大器，可放大HSP的产生，HSP可以拯救有缺陷的错误折叠蛋白，改善溶酶体功能。arimoclomol开发用于治疗C型尼曼-匹克病（NPC），目前已在10个1期、4个2期和3个关键2/3期试验中进行了研究。arimoclomol在美国和欧盟已被授予治疗NPC的孤儿药资格（ODD）。此外，FDA已授予arimoclomol治疗NPC的快速通道资格（FTD）、突破性药物资格（BTD）、罕见儿科疾病资格（RPDD）。
在欧盟监管更新的这份声明中，Orphazyme并没有公布CHMP给予消极趋势投票的原因。不过，在去年发布的一份声明中，Orphazyme指出，美国FDA发布CRL是基于需要更多的定性和定量证据来进一步证实5域（5-domain）NPC临床严重程度量表（NPCCSS）的有效性和解释，特别是吞咽域。此外，FDA在CRL中指出，除了单个2/3期临床试验外，还需要额外的数据来支持对NDA的益处-风险评估。2/3期临床试验的主要终点是通过5域NPCCS测量的疾病严重程度进展。这是一种疾病特异性的疾病进展测量方法，由5个临床上与NPC患者、护理者和医生最相关的领域（domain）组成。
arimoclomol分子结构式（图片来源：Wikipedia）
arimoclomol是Orphazyme公司的先导化合物，该药是一种小分子热休克应激反应诱导剂，可放大热休克蛋白（HSP）的产生。热休克反应是一种负责处理细胞应激的保护系统，并参与维护蛋白质的适当折叠。HSP可以挽救缺陷性的错误折叠蛋白、清除蛋白聚集体、改善溶酶体（lysosomes）功能。
arimoclomol口服后能快速分散到全身，并可穿过血脑屏障，进入大脑。该药通过刺激细胞自身的热休克反应在应激细胞中发挥作用，帮助错误折叠的蛋白质恢复正常功能，或者在无法恢复正常功能时利用细胞的回收系统