Nature重磅！林圣彩院士团队破解二甲双胍直接作用靶点之谜

2022-02-25 10:34:40 来源：今日健康网作者：分享：

二甲双胍通常是2型糖尿病患者降低血糖水平的首选一线药物。除此之外，它还具有其他临床益处，如减轻体重和肝脏脂肪含量，并降低服用该药的糖尿病患者的癌症发病率。二甲双胍还能使包括线虫和小鼠在内的各种生物延长健康寿命。对于二甲双胍在临床剂量的选用中，AMP活化蛋白激酶（AMPK）在其作用机制中起主要作用。然而，二甲双胍的直接分子靶点仍不清楚。北京时间20

二甲双胍通常是2型糖尿病患者降低血糖水平的首选一线药物。除此之外，它还具有其他临床益处，如减轻体重和肝脏脂肪含量，并降低服用该药的糖尿病患者的癌症发病率。二甲双胍还能使包括线虫和小鼠在内的各种生物延长健康寿命。

对于二甲双胍在临床剂量的选用中，AMP活化蛋白激酶（AMPK）在其作用机制中起主要作用。然而，二甲双胍的直接分子靶点仍不清楚。

北京时间2022年2月24日，发表在《Nature》上的一项最新研究中，来自厦门大学林圣彩院士团队发表了里程碑式的研究，破解了二甲双胍直接作用靶点之谜。

在这项新研究中，林圣彩院士团队发现临床相关浓度的二甲双胍抑制了溶酶体质子泵v-ATPase，这是葡萄糖饥饿后AMPK激活的中心节点。研究人员合成了一种光活性二甲双胍探针，并确定了PEN2（γ-secretase的亚基）。

二甲双胍结合PEN2与v-ATPase的一个亚基ATP6AP1形成复合物，导致v-ATPase的抑制和AMPK的激活，而不影响细胞AMP水平。敲除PEN2或重新引入一个不与ATP6AP1结合的PEN2突变体会减弱AMPK的激活。在体内，肝脏特异性敲除PEN2会消除二甲双胍介导的肝脏脂肪含量的减少，而肠道特异性敲除PEN2则会损害其降糖作用。此外，在秀丽隐杆线虫中敲除PEN2可以消除二甲双胍诱导的寿命延长。

总之，该团队发现了PEN2是二甲双胍的分子靶点，揭示了二甲双胍与PEN2结合，并通过ATP6AP1（溶酶体葡萄糖传感通路，AMPK激活）启动交叉信号通路。这确保了二甲双胍对患者发挥其治疗效益，而不会产生实质性的副作用。

该研究第一作者为厦门大学马腾博士，共同通讯作者为林圣彩院士及其学生张宸崧博士，以及厦门大学邓贤明教授。

近年来，林圣彩院士以细胞代谢稳态调控为研究核心，针对细胞对营养物质与能量的感知机制以及代谢紊乱相关疾病的发生发展的分子机制进行研究，并取得了一系列原创性成果。揭示了生长因子缺乏诱导细胞启动自噬的分子机制（Science， 2012），及其对糖代谢流的调控（Molecular Cell， 2016）；发现和鉴定了细胞感应葡萄糖缺乏的溶酶体途径和“葡萄糖感受器”，及其激活AMPK的方式，并打破了传统的“AMPK的激活仅依赖于AMP浓度的变化”的认知（Cell Metabolism， 2013， 2014； Nature， 2017)。此外，还揭示了自己团队发现的AIDA基因在哺乳动物中作为脂肪吸收、合成和储存相关的“浪费基因”的生理功能、及其蛋白质通过内质网降解（ERAD）途径控制膳食脂肪吸收过程的重要功能（Cell Metabolism， 2018），和甘油磷酸酶lipin1在甘油三酯合成中的关键作用（Nature Communications，2018）。他与DG Hardie作为共同通讯作者在发表了有关AMPK激活机制与功能综述文章（Cell Metabolism，2018），和有关碳水化合物在抗氧化方面的作用的评论文章（Cell Metabolism，2018）。林圣彩院士早前的成就还体现在解释了两种侏儒症的发生机制 (Nature， 1991； Nature， 1993)，以及AXIN作为架构蛋白质介导抑癌因子p53等的激活机制（今日健康网今日健康网）