全球首个T细胞受体(TCR)疗法！欧盟CHMP推荐批准Kimmtrak：治疗转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)!

2022-02-28 08:46:11 来源：今日健康网作者：分享：

Kimmtrak是一种新型T细胞受体（TCR）双特异性免疫疗法，由可溶性TCR与抗CD3免疫效应器结构域融合而成。
ImmTAC
2022年01月27日讯 /今日健康网BIOON/ --Immunocore开创了一类新型T细胞受体（TCR）双特异性免疫疗法的开发，用于治疗包括癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病在内的多种疾病。近日，该公司宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，推荐批准Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）：用于治疗HLA-A*02:01阳性不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。Kimmtrak的营销授权申请（MAA）是通过加速评估途径进行审查的。如果CHMP从公共卫生角度确定药物具有重大意义，并代表治疗创新，则会授予加速评估资格。
CHMP的意见将递交至欧盟委员会（EC）审查，后者通常会在2个月内做出最终审查决定。如果获批，Kimmtrak将成为欧洲第一个T细胞受体（TCR）疗法，同时将成为第一个也是唯一一个用于治疗不可切除性或转移性UM患者的疗法。
在美国监管方面，Kimmtrak于2022年1月获得FDA批准：用于治疗HLA-A*02:01阳性不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。值得一提的是，Kimmtrak的批准创造了许多个第一：（1）第一个获得FDA监管批准的TCR疗法；（2）第一个获得FDA监管批准治疗实体瘤的双特异性T细胞接合器；（3）第一个也是唯一一个获得FDA批准治疗不可切除性或转移性mUM的疗法。
葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种高度侵袭性、毁灭性的疾病，生存率很低，历史上曾导致许多患者在发生转移后一年内死亡。转移性患者的预后很差，几十年来情况没有明显改观。
Kimmtrak的批准上市，代表了转移性葡萄膜黑色素瘤（mUC）治疗的重大模式改变，并首次为这些侵袭性癌症患者来了希望。在3期临床试验中，Kimmtrak治疗显示出统计学意义和临床意义的总生存期（OS）益处：与研究者选择的方案相比，将死亡风险降低了49%（HR=0.51），中位OS近22个月。
Kimmtrak的活性药物成分为tebentafusp，这是一种新型双特异性蛋白，由可溶性TCR与抗CD3免疫效应器结构域融合而成。tebentafusp被设计成专门靶向gp100，这是一种在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的谱系抗原。tebentafusp是使用Immucore公司ImmTAC技术平台开发的第一个分子，旨在重新定向和激活T细胞以识别和杀死肿瘤细胞。之前，tebentafusp已被美国FDA授予治疗转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）的突破性药物资格（BTD）、快速通道资格（FTD）和孤儿药资格（ODD），并在英国早期获药计划（EAMS）下被授予突破性创新药资格（PIM）。
葡萄膜黑色素瘤（图片来源：springernature.com）
美国FDA批准Kimmtrak、欧盟CHMP的积极审查意见，均基于随机3期IMCgp100-202临床试验（NCT03070392）的强劲疗效数据。该试验在先前未接受治疗的（初治）mUM患者中开展，评估了tebentafusp作为单药疗法的疗效和安全性。共378例患者按2:1的比例随机分配至tebentafusp（研究组）或研究者选定的治疗选择（对照组）。该研究中，研究者选定的治疗方案包括：达卡巴嗪，抗CTLA-4疗法Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛)，抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）。研究的主要终点是总生存期（OS）。
在最终的试验分析中，研究达到了主要疗效终点：与研究者选定的治疗方案（82%为Keytruda，12%为Yervoy，6%为达卡巴嗪）相比，tebentafusp单药治疗在临床和统计学上表现出显著的生存优势：显著延长了总生存期（OS）、将死亡风险降低了49%（HR=0.51[95%CI:0.37-0.71]；p＜0.0001）。tebentafusp治疗组1年总生存率为73.2%，而研究者选定方案组为58.5%。此外，与研究者选定的方案相比，tebentafusp治疗将疾病进展或死亡风险（PFS）显著降低了27%（HR=0.73）。该研究中，与治疗相关的不良事件是可控的，并与提议的作用机制一致。
tebentafusp治疗mUM 2期和3期临床数据（点击图片，查看大图）
Immunocore公司的核心技术是ImmTAC（抗肿瘤免疫激动单克隆T细胞受体），这是一种新型的双特异性生物大分子，由工程化改造的T细胞受体（TCR）以及抗CD3的scFv组成，其中：改造后的TCR能以显著提高的亲和力（比抗原抗体亲和力高出9倍）特异性识别并结合肿瘤细胞表面的抗原肽-人类白细胞抗原复合物（pHLA），抗CD30的scFv则能够吸引、招募T细胞至肿瘤细胞周围并激活T细胞发挥肿瘤杀伤作用。
ImmTAC旨在通过结合TCR系统和抗CD3效应器功能来激活对癌细胞的高效特异性T细胞反应，从而克服其他免疫肿瘤学药物的局限性。凭借ImmTAC技术，Immunocore公司已与包括罗氏、葛兰素史克、礼来、阿斯利康在内的多家制药巨头达成了广泛的免疫肿瘤学合作。
ImmTAX分子结构特点（点击图片，查看大图）
tebentafusp是临床推进最快的一种ImmTAC，旨在特异性靶向黑色素瘤相关抗原gp100并使T细胞直接针对癌细胞产生强效和特异性反应。
葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种侵袭性黑色素瘤，起源于眼睛葡萄膜区的黑色素细胞。自20世纪70年代以来，UM的存活率基本保持不变，转移性UM的疾病负担最大。在tebentafusp获得批准之前，对于转移性UM尚无被证明的治疗标准；此外，包括检查点抑制剂在内的各种疗法，在没有明确证据表明对该类患者群体有益的情况下被使用。（今日健康网今日健康网）
原文出处：Immunocore receives positive CHMP opinion for KIMMTRAK® (tebentafusp) for the treatment of unresectable or metastatic uveal melanoma