为何有些天然产物如此怪异？

2022-03-28 09:05:19 来源：今日健康网作者：分享：

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近日著名博主Derek Lowe汇集了最近几个长相怪异的天然产物，如上图所示。第一个五个环丁烷并在一起的是一类叫做ladderanes（梯烷）的天然产物，这是一类厌氧菌细胞膜的组分之一。据说只此一家别无分店，没有其它物种生产这个奇怪的结构。这个东西叫梯烷，但更像五个淘气的小男孩在蓄谋什么恶作剧。因为环丁烷张力较大、五个并在一起张力更大，很容易开环形成二烯。所以可以想象如果从一端开始开环可能会像多米诺骨牌一样快速形成多烯，如果从中间开环则可能像变形金刚一样突然变成八元环的环辛二烯，如果加上小男孩boo的一声配音就更完美了。第二个家伙叫做leptocillin,除了比较罕见挂在环丁烷的两个异氰基，左边的六元环也像一个定时炸弹随时可以失去羟基重排形成稳定得多的芳香环、为什么选择这个高难造型不得而知。最后一个巨无霸叫做lomaiviticins，除了化学结构比较复杂还有一个不常见的高度活泼叠氮基。这个分子因为很多区域环境类似所以结构鉴定难度较大，事实上这个化合物结构一开始定错了（见下图）、但估计非化学家根本看不出来二者有什么区别。

药源解析

生物合成通常需要一系列的酶催化反应，反应步骤越多、需要的酶也越多。而酶都是基因表达的，所以也要求基因组更大，这是一个演化成本。比如梯烷是厌氧菌的细胞膜成分，如果只是为了保护膜内的核酸和蛋白那么一般的脂肪分子就可以了。用这么复杂的脂分子做防护栏如同拿蒙娜丽莎原作糊墙，虽然也能糊住你那掉皮的墙、但这个功能一张白纸也能实现。现在说法是梯烷可以形成更严密细胞膜、令某些物质更难过膜。但细菌是个低等生物、基因组处于于一穷二白的状态，拿出三十几个基因去表达合成这么复杂化合物需要的酶可能还有其它用途。因为梯烷的高能储备所以我怀疑这种细菌的某些生存必要过程耗能较高、需要高能底物快速提供能量。

关于自然界为什么合成这些结构怪异的所谓次级代谢产物、或天然产物有多个理论。一个说法是一些对生存无益也无害的打酱油变异随机产生，进而合成了一些形态怪异、但没什么价值的次级代谢产物。第二说法是自然界总在不断产生新的多样性以备不时之需，如果生存需要新功能可以快速从中选择功能性分子。也有人认为生存必须的酶系统可以搞点副业把不同底物或通过不同组合而产生这些天然产物，基本上是生命的副产物。还有人认为天然产物是演化化石，过去某个时期这些天然产物有过辉煌时刻、现在虽然退休但仍然保留在生物体中的位置。但是最可信的说法是这些天然产物是物种生存的必要成分，主要是避免被捕食者吃掉或杀掉。越是不能动的物种如植物、海藻生产的天然产物结构越复杂、毒性越大。因为不能行动所以化学防御是主要策略，即使基因组条件一般也得拿出大量DNA序列表达合成这些自卫军的酶。这也说明天然的并非就是安全的，事实上最毒的东西基本都是天然的、and for good reasons。

虽然多数物种演化并非针对人类的扑食，但因为物种之间基因的保守性所以很多天然产物也有针对人类蛋白的活性。自然界演化几十亿年而积累的化合物库成为早期药物先导物的主要来源，一旦发现比如青霉素这样的先导物、化学家修修补补的工作还是能做的，所以直到本世纪初多数小分子药物都是天然产物的衍生物。即便到了合成、CADD、和AI技术比较发达的今天，多数化学家也得承认如果没有天然产物作为引航灯我们永远不会设计合成青霉素这样复杂的化合物作为候选药物。人类与其它物种的关联性导致很多疾病如细菌、病毒感染的产生，但物种之间分子比武几十亿年产生的大量天然产物也因为各物种的关联性为人类自身疾病如糖尿病、肿瘤的治疗提供了宝贵线索。我们要感谢那些爱啃红豆杉的动物迫使树大人想出了紫杉醇，否则乳腺癌怎么也不可能与远在天边的红豆杉扯上关系。