强生10亿美元选中的ADC技术平台值得期待吗？

2022-02-25 10:34:41 来源：今日健康网作者：分享：

作者：学徒

强生在2月3日宣布与Mersana达成一项合作。强生将为三个靶点提供专有抗体，而 Mersana 将应用其独有的 Dolasynthen 平台来发现新的 ADC 候选药物。强生为此支付4000 万美元预付款，后续里程金总计超过10亿美元。这笔交易也是赚了不少眼球。

大概是DS-8201的缘故，ADC概念这几年一直很火，但真正看着有意思的不多，Mersana算是其中一家。

DS-8201带来的ADC热潮

ADC药物作为大分子药物和小分子药物的结合，研发历史其实不短：2000年mylotarg就第一次上市，却经历了退市又在2017年重新上市的悲喜故事；后续又有Adcetris, Kadcyla, Besponsa等ADC从2011开始陆续上市。

然而真正带来一股ADC热潮的似乎仍应该是HER2 ADC Enhertu (DS-8201)。HER2是个老靶点，即使在DS-8201开发时也是个老靶点，前面不但有单抗曲妥珠和帕妥珠，哪怕是ADC也有kadcyla。在这种情况下，第一三共仍然思路明确地开发出了DS-8201。

DS-8201的设计理念很明确：用带有旁观者效应（bystander）的小分子负载去攻克肿瘤的异质性，解决HER2弱阳患者中大多数肿瘤细胞没有靶标的问题；同时小分子负载半衰期更短，以免旁观者效应过分发挥，过度攻击正常细胞，带来安全性的问题。在临床前的药效模型里，DS-8201就拿到了充分的药效和安全性验证数据。所以，在后面的多个临床试验里，8201的数据一直很惊艳：完美的患者生存曲线，在HER2检测1+甚至HER2检测为0的患者中的药效，都让8201成了无法超越的存在。

有人说bystander效应好，君不见DS-8201一骑绝尘；有人却仍坚守不要bystander，觉得带来疗效的同时却也带来副作用（同样是HER2 ADC现在仍有不带旁观者效应的ARX-788和DAC-001在临床开发中）。Mersana却在其中找了自己的平衡，打controlled bystander概念牌，名为Dolalock的弹头技术，尽力平衡有效性和安全性。

Mersana, 2019, World ADC

DAR主导的ADC时代过去了

Mersana的第一代ADC技术叫Dolaflexin。此时，Mersana追求的是高弹头负载。历史上，除了SN38和SN38衍生物Dxd，其他ADC大多DAR值不超过4。亲水的小分子负载，让超过10的高DAR值成为可能，保证ADC的药代动力学和药效。Mersana认为高DAR值让Dolaflexin ADC对抗原表达水平较低的肿瘤靶点仍有可能具有疗效。Mersana的管线中，走得比较靠前的就是基于Dolaflexin的NaPi2b ADC