细胞疗法新“革命” NK疗法多家巨头企业联手布局

2022-02-23 09:19:50 来源：今日健康网作者：分享：

文丨忆

近日，Celularity 公司宣布FDA已授予其在研自然杀伤 (NK) 细胞疗法 CYNK-101治疗胃/胃食管结合部癌的孤儿药资格认定。在此之前，CYNK-101于2022年01月被FDA联合标准一线化疗、曲妥珠单抗（Herceptin）和帕博利珠单抗（Keytruda）治疗晚期HER2/neu阳性胃或胃食管连接（GEJ）腺癌的快速通道认定。

CYNK-101是一款来源于胎盘造血干细胞的NK细胞疗法，经基因修饰表达高亲和力和抗切割CD16（FCGRIIIA）变体，以驱动抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。临床前研究表明，CYNK-101在体外显示出针对淋巴瘤细胞的强大杀伤活性。

此外，Celularity 公司还有一款NK细胞疗法，即CYNK-001。该疗法CYNK-001是一款冷冻保存的同种异体即用型NK细胞疗法，未经基因修饰，含由人胎盘CD34+细胞扩增得到的CD56+/CD3-NK细胞，拟开发用于治疗血液系统恶性肿瘤、实体瘤和传染病。此前，CYNK-001曾先后被FDA授予治疗多形性胶质母细胞瘤和白血病的快速通道认定，以及治疗恶性胶质瘤的孤儿药资格认定。

自然杀伤(NK)细胞疗法崛起

自然杀伤(NK)细胞是人体第三类淋巴细胞，又被誉为天然免疫的核心细胞，约占淋巴细胞循环数的5%-15%，其表面缺少T细胞和B细胞的特异性标志如TCR和Smlg。研究发现，NK细胞不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，能够识别靶细胞、杀伤介质。

值得一提的是，与其他抗癌免疫细胞相比，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效，其激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞在全身血管行使免疫监视功能，能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，被医学界公认为抗癌第一道防线。

目前，基于NK细胞开发的免疫疗法正在如火如荼地进行，包括针对NK细胞抑制型或激活型受体的单克隆抗体、免疫因子相关疗法以及NK细胞过继性免疫疗法。而NK细胞过继性免疫疗法，是通过向肿瘤患者回输经体外诱导培养的NK细胞，使其在机体中发挥直接或间接杀伤肿瘤细胞的作用，从而达到治疗肿瘤的目的。

NK细胞过继性免疫疗法主要包括两类：一类是自体或是同种异体NK细胞输注，另一类是CAR-NK细胞疗法。其中自体或是同种异体NK细胞过继传输，是将外周血来源、干细胞来源以及iPS诱导来源NK细胞转输到患者体内，增加患者体内NK细胞数量和活性。而CAR-NK细胞疗法采用与CAR-T细胞类似的方式修饰NK细胞，增强细胞靶向起到提高肿瘤抑制的效率。

全球暂无产品上市

多款已进入临床研究

目前，NK细胞疗法大多处于研究早期阶段。据不完全统计，全球已出现多款自体或是同种异体NK细胞疗法，详见下表：

SNK01是一种自体NK细胞疗法，通过收获患者少量的NK免疫细胞，在体外扩增后将活化的NK细胞回输回患者体内以对抗癌症。2021年11月，其与PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda）联用治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的1/2a期临床试验获结果显示：与帕博利珠单抗单药相比，组合疗法治疗的患者无进展生存期（PFS）显著延长。

FC21-NK是一款单倍体、FC21扩增的同种异体NK细胞疗法。其在13例复发/难治性急性髓细胞性白血病（r/r AML）患者中开展的1期临床试验数据显示：FC21-NK细胞疗法耐受性良好，毒性可控。完全缓解和总体缓解率分别为50％和78.6％，治疗后中位总生存期和无病生存期分别为231天和186天。

FT500是一种来自克隆主的由iPSC衍生的同种异体NK细胞治疗免疫疗法，可提供大量同源的NK细胞群，并明确显示出有效活性以及与T细胞协同作用的能力。最新的临床前数据数据显示：在体外三维肿瘤球体模型中，与单独的FT500或活化T细胞相比，FT500与活化T细胞和抗PD-1抗体的组合能显著增强癌细胞的消除效果。

FT516是Fate Therapeutics公司从一种克隆诱导多能干细胞（iPSC）系分化生成的“即用型”NK细胞疗法，使用创新高亲和力、不可裂解的CD16Fc受体，旨在最大化抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。已公布的该药联合rituximab治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的1期临床试验数据显示：11例患者中的8例达到客观缓解，包括6例达到完全缓解，这些患者既往平均接受过3种前期治疗，其中4例既往接受过自体CD19 CAR-T细胞治疗。安全性方面，试验中未发现剂量限制性毒性，未发现FT516相关严重不良事件和FT516相关3级以上不良事件。

FT536是一款经过多重工程修饰、诱导多能干细胞（iPSC）衍生的即用型CAR-NK细胞疗法。除表达一种特异性靶向I类主要组织相容性复合体（MHC）相关蛋白A和B（MICA/MICB）α3结构域的新型CAR，该药还表达一种新型高亲和力、不可裂解的CD16（hnCD16）Fc受体，增强抗体介导的细胞毒性作用。2022年1月，该药在美国获批临床。

CAT-248是Catamaran通过其TAILWIND