病毒性肝癌 vs 非病毒性肝癌：PD-1治疗能否一刀切？

2022-02-17 09:06:09 来源：今日健康网作者：分享：

文丨阿拉蕾

原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一，2020年全球新发病例数超过90万，死亡病例数超过83万，是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的75%~85% [1]。

图片来自：cancer today

统计数据显示，半数以上HCC由HBV感染引起，其次是HCV。但是，随着肝炎病毒疫苗接种的加强以及抗病毒治疗的进步，病毒性HCC的发病率正在降低，而非病毒HCC逐渐增加。其中，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）被认为是主要原因 [2]。

随着人们生活水平的提高，与遗传–环境–饮食密切相关的NAFLD发病率逐年上升。NAFLD可进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相关肝硬化，甚至HCC。美国有一项研究显示，14.1%的HCC患者为NAFLD-HCC [2]。因此，明确NAFLD-HCC的分子机制具有重要意义。

包括NCCN肝癌指南、原发性肝癌诊疗指南（2022年版）在内的国内外肝癌指南，均推荐了PD-1/PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗，信迪利单抗等）作为系统性治疗的一线药物。

然而，面对不同病因的肝癌，治疗方案都相同吗？科学家们意识到，病因不同，其肿瘤生物学和免疫微环境特征可能也存在不同。对患者进行分层，以获得最佳疗效并评估预后，仍是一个未满足的临床需求。

Nature：NASH对免疫治疗的影响 [3]

2021年3月，顶级期刊《Nature》发表一项研究，科学家们用胆碱缺乏高脂饮食（CD-HFD）制备NASH动物模型。结果发现在NASH肝脏中，CD8+PD1+ T细胞非常规（unconventionally）激活，并逐渐积累。在NASH-HCC临床前模型中，使用PD-1抑制剂能使肿瘤内活化CD8+PD1+ T细胞的数量增加，但并未引起肿瘤消退，提示肿瘤免疫监视功能受损。

CD8+ T细胞数量. ND：正常饮食动物模型；CD-HFD：胆碱缺乏高脂饮食动物模型；intra-tumoural：肿瘤内.

预防性给与PD-1抑制剂治疗，NASH-HCC的发生率、肿瘤结节的数量和大小均出现升高（下图），这与肝脏内CD8+PD1+CXCR6+、TOX+和 TNF+ T细胞数量增加有关。如果去除CD8+ T细胞或中和TNF，可以减轻PD-1抑制剂引起的病理变化。这提示CD8+ T细胞是促进了NASH-HCC的发生，而不是加强免疫监视。

注：CXCR6，是一种趋化因子受体，在T细胞介导的肿瘤免疫反应中发挥了关键作用；TOX，肿瘤特异性T细胞分化过程中的一种关键调节因子；TNF，肿瘤坏死因子，是效应T细胞杀伤靶细胞过程中重要的细胞因子。

这里稍微引申一下，“T细胞耗竭”理论是目前肿瘤免疫逃逸的一个重要的作用机制，它起源于小鼠慢性病毒感染模型。然而，病毒模型和肿瘤模型、动物模型和人类疾病，它们之间存在很大的差异。近些年，科学家们意识到，人类肿瘤中“T细胞耗竭”理论可能并不准确。《Nature》的这项研究中，CD8+ T细胞出现异常激活。纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的Andrea Schietinger教授团队、耶鲁大学陈列平教授团队的研究中均有类似发现。与“T细胞耗竭”相比，可能用“T细胞功能障碍”（dysfunction）更为准确，还需要更多研究来完善。

回到《Nature》的这项研究。科学家们在NAFLD或NASH相关HCC患者的肝脏中发现与动物模型相似的表现。他们对三项随机III期临床试验（CheckMate-459，IMbrave150，KEYNOTE-240）进行meta分析，纳入超过1600名接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期HCC患者。

结果显示，免疫治疗提高了总体人群的生存率（HR=0.77），HBV-HCC患者（n=574，P=0.0008）和HCV-HCC患者（n=345，P=0.04）的生存情况均优于对照组，但是非病毒HCC患者未显示出获益 (n=737，P=0.39)。

另有两个队列数据（下图），与其他病因的患者相比，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NAFLD-HCC患者的总生存期降低。但是这两个队列的患者数量较少，需要前瞻性研究来验证。

NEJM：重视对HCC病因的分层 [4]

上述研究发表后，在领域内引起讨论，顶级期刊《新英格兰医学杂志》在2021年7月发表了评论性文章。

文章中表示，《Nature》的这项研究提出了新的关键性问题。然而，现有研究结果也并不完全一致。有研究显示，接受纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的非病毒性HCC患者，他们的ORR与病毒性HCC患者相似，~20%的非病毒性HCC患者出现深度且持续的缓解。另有帕博利珠单抗以及阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的随机临床试验，亚组分析显示非病毒性和病毒性HCC患者的PFS改善趋势相似。meta分析存在其局限性，包括：“非病毒”亚组的异质性，缺乏根据HCC病因进行分层，一线和后线治疗方案的可变性等，这些都可能导致预后评估的不平衡以及混淆。

尽管还存在很多未解答的问题，但这项研究具有开创性意义，提示在HCC临床试验中根据病因进行分层的必要性，并对病毒状态、NASH、NAFLD进行更严格的定义。

作者表示，根据《Nature》这项研究来改变晚期HCC的临床实践，还为时过早。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗提高了OS，meta分析存在其局限性，meta分析结果未显示NASH-HCC患者的生存情况收到损害，因此目前还是支持PD-1/PD-L1抑制剂作为一线治疗用药。但是，随着免疫治疗逐渐向HCC早期阶段推进，该研究观察到的情况需要谨慎对待，完善后续临床研究设计，以了解癌症和免疫反应之间的复杂关系。

参考文献

1、原发性肝癌诊疗指南（2022年版）

2、黄伟，等. 中华肝脏病杂志. 2017; 25(2): 157-160.

3、Nature. 2021; 592(7854): 450-456.

4、N Engl J Med. 2021; 385(3): 280-282.