Nature：线粒体的形状在Th17细胞的免疫功能起着至关重要的作用

2022-10-11 10:35:18 来源：今日健康网作者：分享：

一项着重关注Th17细胞的新研究表明，它们的线粒体的形状和功能在诸如多发性硬化症之类的自身免疫和炎症性疾病中起着重要的作用，了解线粒体如何影响Th17细胞是了解如何控制它们的关键。

免疫系统中的辅助性T 细胞17（T helper 17 cell, Th17）是一种CD4+T细胞，它们共同帮助制造抗体，激活吞噬敌人的细胞，并招募更多士兵到战场上。

一项着重关注Th17细胞的新研究表明，它们的线粒体的形状和功能在诸如多发性硬化症之类的自身免疫和炎症性疾病中起着重要的作用，了解线粒体如何影响Th17细胞是了解如何控制它们的关键。他们确定了试图影响这些细胞行为的几个途径，目的是抑制它们的自身免疫活性。相关研究结果于2022年9月28日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“An LKB1–mitochondria axis controls TH17 effector function”。

当T细胞第一次接触到敌人时，它对来自敌人和环境的信号作出反应，成为几种类型的专门T细胞之一，每一种都在免疫反应中具有独特的功能。虽然所有的辅助性T细胞亚型对身体对抗外来入侵者至关重要，但它们的失衡也可能导致疾病，包括1型糖尿病、哮喘、过敏和慢性炎症。

论文通讯作者、约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心布隆伯格-基梅尔癌症免疫治疗研究所的Erika Pearce博士说，“如果我们能够控制T细胞，我们可以说是控制了许多（如果不是大多数）感染、自身免疫和癌症。”

这项新的研究开始于Pearce实验室的研究人员注意到Th17细胞的一个特有特征。在三种主要的效应T细胞类型（Th1、Th2和Th17）中，只有Th17细胞有拉长的线粒体；也就是说，它们的内部能量工厂被融合在一起，形成更大的结构。论文第一作者、德国马克斯-普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所前博士后研究员Francesc Baixauli博士说，“这很奇怪，因为拉长的线粒体通常出现在静止的细胞中，而不是在激活的细胞中。”

Opa1^CD4Cre T细胞的线粒体功能障碍和增殖缺陷。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05264-1。

这些作者知道OPA1基因调节线粒体融合，因此他们剔除了Th17细胞中的OPA1基因，并发现它们的线粒体恢复到了碎片化的大小和形状。然而，这些细胞也停止了它们的主要工作---产生信号分子白细胞介素-17（IL-17）。

为了在生物体内证实这一结果，他们剔除了小鼠的OPA1基因，并在这些动物中触发了一种模拟人类多发性硬化症的疾病，这种疾病是由它们的Th17细胞驱动。在剔除OPA1后，不仅它们的细胞停止制造IL-17，而且它们的疾病症状也减轻了。

为了了解OPA1的剔除如何阻止IL-17产生，这些作者首先认为Th17细胞的线粒体只是没有产生足够的能量。然而，他们发现OPA1的缺失并不影响能量的产生，而且无论这些细胞的代谢活动是高还是低，OPA1都对IL-17的产生至关重要。他们随后发现发生在线粒体中的一个核心生化过程被改变了，导致一种已知的影响DNA和细胞转录程序的代谢物堆积。Baixauli说，“这种分子抑制了Th17细胞读取它的DNA的能力，因此，IL-17不再产生了。”

为了确定这些反应和OPA1缺失之间的联系，这些作者比较了正常Th17细胞和没有OPA1的Th17细胞产生的蛋白。在缺少OPA1的Th17细胞中，他们发现蛋白LKB1的激活形式大量增加，其中LKB1是一种代谢传感蛋白，调节细胞代谢、细胞分裂和线粒体功能。当他们从Th17细胞中同时剔除OPA1和LKB1时，IL-17的产生得以恢复，线粒体过程也恢复正常。

Pearce说，“我们认为LKB1能够感知线粒体应激，并适当地改变线粒体的生化反应，这影响了IL-17的产生。我们如今有了一个简短的已知影响Th17细胞功能这一关键方面的分子清单，这可能是其有益和有害作用之间的转折点。我们未来的研究将继续探索这些关系，以便我们有朝一日能够对它们进行治疗性修改。”（今日健康网今日健康网）

参考资料：

1. Francesc Baixauli et al. An LKB1–mitochondria axis controls TH17 effector function. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05264-1.

2. Immune function remodeled by mitochondrial shape
https://phys.org/news/2022-09-immune-function-remodeled-mitochondrial.html