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Nature:肥胖会重塑机体免疫状态,甚至能将治病的药物变成“毒药”
2022-04-05 09:23:46  来源:今日健康网  作者:  分享:

索尔克研究所的Sagar P. Bapat、Ye Zheng和Ronald M. Evans,以及加州大学旧金山分校的Alexander Marson联合领导的研究团队,在著名期刊《自然》杂志发表了一项重要研究成果[1]。

 

他们发现,肥胖会重塑机体免疫状态,改变机体对免疫治疗药物的反应,在患有特应性皮炎的肥胖小鼠中,原本应由Th2细胞介导的免疫炎症反应竟然会转变为由Th17细胞主导。这一转变不仅会让肥胖小鼠表现出更严重的炎症反应,还导致原本有效的治疗药物变成加重病情的“毒药”

 

好消息是,他们还发现PPARγ是上述免疫反应转变的关键所在,而PPARγ激动剂(罗格列酮)可在不改变肥胖小鼠体重的情况下,对它们进行“免疫减脂”,逆转这一不利免疫状态

 

这项研究成果不仅揭示了肥胖如何改变免疫系统,还为临床医生更好地治疗肥胖人群的过敏和哮喘提供了思路。

 

论文首页截图

 

有很多临床研究表明,对于特应性皮炎和哮喘在内的多种免疫性炎症疾病,肥胖患者症状相对更加严重,并对对正常体重患者有效的治疗方式表现出抵抗性,但潜在的机制尚不清楚[2]。

 

为了更深入了解肥胖所致的免疫病理效应,Bapat团队首先构建了正常和肥胖(高脂饮食)的特应性皮炎小鼠模型(维生素D3类似物MC903诱导小鼠耳朵出现特应性皮炎)

 

他们发现,肥胖组小鼠表现出更明显的炎症反应,与对照组小鼠相比,耳朵厚度增加了2-4倍,且皮炎症状(红斑和鳞片)更加严重,组织学评估显示,肥胖组小鼠的表皮和真皮层扩张更明显,同时白细胞渗透数显著增加。

 

a.构建了正常和肥胖(高脂饮食)的特应性皮炎小鼠模型 

b-d肥胖组小鼠表现出更明显的炎症反应

 

接着,Bapat团队通过流式细胞术分析了皮损中的T细胞情况,发现与正常组小鼠相比,肥胖组小鼠的CD4+T细胞数量显著增加,调节性T细胞和CD8+T细胞数量也有一定增加,这提示整体炎症反应的增加

 

而且,在CD4+T细胞亚群中,Th2细胞效应细胞因子IL-4和IL-13阳性的T细胞没有显著增加,Th17细胞效应细胞因子IL-17A和IL-17F阳性的T细胞则分别增加了6.5倍和11.5倍(P<0.01)。这表明肥胖可能使得原本应由Th2介导的炎症转变为由Th17主导的的炎症反应

 

肥胖组小鼠中原本应由Th2介导的炎症转变为由TH17主导的的炎症反应

 

为了进一步验证及分析这一转变,Bapat团队使用单细胞RNA测序技术(scRNA-seq)系统地研究了两组小鼠皮炎组织中的T细胞分类。

 

分析结果显示:CD4+T细胞主要包括4个T细胞亚群(注释为幼稚样、Th1、Th2和Th17)和一群循环细胞,正常组小鼠和肥胖组小鼠在细胞亚群上的分布及Th17细胞分化程度存在明显差异,正常组小鼠的Th17细胞更多的属于“早期”状态(表达Th17谱系转录因子RORC,但不表达效应细胞因子IL17A、IL17f或IL22,以及细胞因子受体IL23r),而肥胖组小鼠的大多数Th17细胞属于“成熟”状态(同时表达RORC、效应细胞因子和细胞因子受体)

 

正常组小鼠和肥胖组小鼠在细胞亚群分布及Th17细胞分化程度有显著的差异

 

Bapat团队还分析了来自人类过敏性疾病患者的数据,其中包括59名特应性皮炎患者以及数百名哮喘患者。他们同样发现,肥胖患者中Th17细胞主导炎症的概率高于正常人群

 

这些数据表明,在人类和小鼠中,肥胖都会导致免疫状态的转变,从而导致炎症性疾病的病理机制改变

 

由于肥胖组小鼠存在异常的Th17介导的炎症反应,Bapat和他的同事强烈怀疑通过阻断Th2细胞效应因子IL-4和IL-13的治疗手段(该疗法已被证明在治疗由Th2驱动的严重过敏性疾病很有效,如哮喘、鼻窦炎、特应性皮炎等[3-5]),能否对肥胖组小鼠起到治疗作用。

 

通过使用抗IL-4和抗IL-13的中和抗体治疗两组小鼠后,Bapat团队发现,正如预期的那样,抗IL-4/IL-13治疗对正常组小鼠有显著效果,对肥胖组小鼠则无效,甚至使症状加重(出现小脓疱等严重特应性皮炎的症状)

 

让人吃惊的是,抗IL-4/IL-13治疗后肥胖组小鼠的IL-17F阳性细胞数量反而增加,提示抗IL-4/IL-13阻断Th2细胞治疗加重了肥胖组老鼠的非Th2细胞介导的炎症反应。

 

抗IL-4/IL-13治疗对正常组小鼠有显著效果,对肥胖组小鼠则无效,甚至使症状加重

 

那到底是什么原因导致了肥胖组小鼠出现异常的免疫状态呢?

 

Bapat和他的同事又分析了scRNA-seq数据,结果发现在正常组小鼠中,PPARγ(属于核激素受体超家族,对调节Th2细胞功能很重要)相关基因在Th2细胞中表达很高,然而,在肥胖组小鼠中这些基因则表达减少。这表明在肥胖组小鼠Th2细胞中,PPARγ活性降低。相比之下,两组小鼠Th17细胞中PPARγ相关基因表达没有显著差异。这些发现表明,PPARγ的正常表达可能对维持以Th2细胞主导炎症反应起重要作用,肥胖组小鼠Th2细胞中PPARγ功能受损,利于其他Th型细胞介导炎症反应。

 

为了验证这一观点,Bapat团队构建了T细胞特异性PPARγ缺陷小鼠(PPARγ-TKO小鼠)。通过MC903诱导特应性皮炎后,PPARγ-TKO正常体重组小鼠出现了与野生型肥胖组小鼠类似的皮炎症状。

 

流式细胞术及scRNA-seq均显示,PPARγ-TKO正常体重组小鼠以Th17细胞介导的炎症反应为主,抗IL-4/IL-13治疗同样会加重PPARγ-TKO小鼠的特应性皮炎症状。

 

这些结果有力地支持了PPARγ是一个对维持体内Th2细胞介导炎症反应至关重要的因子

 

也就是说,正是PPARγ这个“身材控”(在正常体重小鼠中卖力干活,在肥胖小鼠中躺尸),拖了肥胖组T细胞的后腿。

 

PPARγ-TKO正常体重组小鼠以Th17细胞介导的炎症反应为主

 

最后,Bapat团队尝试使用PPARγ激动剂罗格列酮(已被美国FDA批准用于治疗2型糖尿病)来重塑肥胖组小鼠免疫细胞介导的炎症状态。

 

经试验后发现,PPARγ激动剂治疗可显著减轻肥胖组小鼠的皮炎症状,并使皮损组织恢复了以Th2细胞为主介导的炎症反应,使得抗IL-4/IL-13治疗对肥胖组小鼠有效

 

罗格列酮可重塑肥胖组小鼠免疫细胞介导的炎症状态,使得抗IL-4/IL-13治疗在肥胖组小鼠中重新取得疗效

 

总的来说,Bapat团队的这个研究表明,肥胖会导致特应性皮炎中炎症状态从Th2细胞介导转变为Th17细胞主导,使得疾病的临床症状改变,及对原本有效的治疗手段反应异常。

 

更为重要的是,Bapat团队发现这种免疫细胞状态是可以改变的,已经获批的PPARγ激动剂(如罗格列酮)可重塑机体免疫状态,进行“免疫减脂”。这些结果将有助于已经获得FDA批准的药物快速进入临床,为肥胖的过敏和哮喘患者提供更好的治疗方案

 

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