在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学和西奈山伊坎医学院的研究人员发现了一种名为EZH2的染色质调节酶在癌症产生过程中的新作用。他们随后开发了一种新的治疗方法，即使用这种酶的强效小分子抑制剂。
2022年3月7日讯/今日健康网BIOON/---在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学和西奈山伊坎医学院的研究人员发现了一种名为EZH2的染色质调节酶在癌症产生过程中的新作用。他们随后开发了一种新的治疗方法，即使用这种酶的强效小分子抑制剂。相关研究结果近期发表在Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“EZH2 noncanonically binds cMyc and p300 through a cryptic transactivation domain to mediate gene activation and promote oncogenesis”。
某些血癌亚型，如急性白血病，依靠多种机制来维持侵袭性癌细胞的生长。值得注意的是，这些机制包括那些由EZH2和cMyc（一种广为人知的致癌因子）驱动的机制。如今，这些作者证实这两种因子可以直接相互作用，调节癌细胞的特定基因表达程序。
为了开发靶向EZH2和cMyc的药理学手段，这些作者在蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera, PROTAC）技术的基础上设计了一种新的小分子，即MS177。MS177同时靶向EZH2和cMyc，从而抑制癌症生长。
靶向EZH2的PROTAC降解剂MS177的生化特性研究，图片来自Nature Cell Biology, 2022, doi:10.1038/s41556-022-00850-x。
论文共同通讯作者、北卡罗莱纳大学莱恩伯格综合癌症中心的Greg Wang博士说，“EZH2在癌症进展过程中起着非常重要的作用，是适合药物开发的已知靶标。我们对小分子PROTAC同时靶向癌细胞中的EZH2和cMyc的效率感到吃惊。”
他们发现，EZH2在急性白血病细胞的染色质上拥有两种不同的结合模式，引发了两种不同的基因调控程序。一方面，EZH2形成一种称为PRC2的经典蛋白复合物，导致一组基因组区域中的基因抑制；另一方面，EZH2与cMyc相互作用，在与上述基因组位点不同的地方激活基因表达。论文共同第一作者、北卡罗莱纳大学莱恩伯格综合癌症中心博士后研究员Jun Wang说，“这解释了为什么目前EZH2的小分子抑制剂不能完全阻断EZH2。PROTAC解决了这一缺陷。”
这些作者报告说，MS177在癌细胞中实现了靶向效应，并表现出显著的肿瘤杀伤效果。Wang说，“与现有的酶抑制剂相比，MS177更可能在治疗急性白血病患者方面表现得更好。据我们所知，以前还没有开发出同时靶向EZH2和cMyc的药物。cMyc很难‘通过药物进行靶向’。因此，MS177代表了治疗其他依赖于上述致瘤途径的癌症的一种有希望的候选药物。”（今日健康网 今日健康网）
参考资料：
Jun Wang et al. EZH2 noncanonically binds cMyc and p300 through a cryptic transactivation domain to mediate gene activation and promote oncogenesis. Nature Cell Biology, 2022, doi:10.1038/s41556-022-00850-x.
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