黑色素瘤新型疗法研究进展！

2022-02-27 09:16:01 来源：今日健康网作者：分享：

黑色素瘤是一种恶性程度极高的皮肤癌。恶性黑色素瘤发病人数每年以3%-5%的增速增长，成为全球增速最快的恶性肿瘤。相比于其它肿瘤而言，我国恶性黑色素瘤的发病率较低，但每年新发恶性黑色素瘤病人仍达8000-10000例。本文中，小编整理了多篇研究成果，共同解读科学家们近期在黑色素瘤新型疗法上的进展，分享给大家！【1】NEJM：瑞拉利单抗和纳武单抗联合疗法或能改善

图片来源：H&E染色下皮肤活检组织中的黑色素瘤细胞。

图片来源：Wikipedia/CC BY-SA 3.0

【1】NEJM：瑞拉利单抗和纳武单抗联合疗法或能改善转移性黑色素瘤患者的无进展生存期

doi：10.1056/NEJMoa2109970

近日，一篇发表在国际杂志New England Journal of Medicine上题为“Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心等机构的科学家们发布了其进行II/III期RELATIVITY-047临床试验的结果，他们发现，在未经治疗的晚期黑色素瘤患者中，免疫检查点抑制剂瑞拉利单抗（relatlimab）和纳武单抗（nivolumab）的联合治疗要比纳武单抗单药治疗让患者的无进展生存期受益增加一倍，且安全状况可控。

研究者表示，联合治疗组患者的中位无进展生存期为10.1个月，而单药治疗组患者则为4.6个月，当经过了12个月的追踪随访后，联合治疗组患者的无进展生存率为47.7%，而单药治疗组患者则为36%，联合治疗组患者的疾病进展或死亡风险降低了25%。此外研究人员在预先制定的患者亚群中都观察到了组合性疗法的益处，而基于本文研究结果，FDA于2021年9月对上述药物组合疗法给予了优先审查。

研究者Hussein Tawbi教授说道，这项全球努力的研究结果通过LAG-3途径建立了第三类免疫检查点抑制剂，从而推动了免疫学疗法领域的研究进展，并由可能会改变临床医学实践。在过去10年里，研究人员看到了黑色素瘤疗法所发生的历史性变革，即PD-1和CTLA-4抑制剂疗法的组合，该组合性疗法能给患者带来良好的疗效，但也会产生一定的毒性作用；这项研究或许就为患者提供了一种有效且安全的治疗性选择。

瑞拉利单抗是一种新型抗体，其能阻断淋巴细胞激活基因3（LAG-3）的表达，其是T细胞表面上的一种免疫检查点，LAG-3在黑色素瘤中通常会被上调，正如被纳武单抗抑制的免疫检查点PD-1一样；这些研究数据代表了第三代检查点抑制剂的首个II/III期临床试验的研究结果，也是首个旨在比较检查点抑制剂疗法与纳武单抗单药疗法在治疗黑色素瘤差异上的临床试验。目前PD-1和CTLA-4抑制剂单药疗法和联合疗法都被批准作为转移性黑色素瘤的一线治疗方案，与单药疗法相比，这种组合性疗法能让更多患者获益，但也会大大影响患者的生活治疗，其给患者带来的毒性效应率高达50%以上。

【2】Science：揭示高纤维饮食提高免疫疗法对黑色素瘤患者的疗效

doi：10.1126/science.aaz7015

在一项新的研究中，来自美国国家癌症研究所（NCI）和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现富含纤维的饮食通过影响肠道微生物组可能有助于一些正在接受治疗的黑色素瘤患者对免疫治疗产生反应。这项研究分析了黑色素瘤患者和这种疾病的小鼠模型。相关研究结果发表在2021年12月24日的Science期刊上。

在接受免疫检查点阻断剂治疗的晚期黑色素瘤患者中，那些每天至少摄入20克膳食纤维的患者存活时间最长，疾病没有进展。相反，使用益生菌补充剂似乎在一定程度上降低了免疫检查点阻断剂治疗的效果。益生菌是活的微生物，通常作为一种补充剂食用，以改善肠道健康。研究者Giorgio Trinchieri博士说，“这些数据提示着我们可以靶向肠道微生物群的组成，进而影响患者对免疫疗法的反应能力。摄取富含纤维的饮食，如水果、蔬菜和豆类，可能能够提高人体对免疫疗法的反应能力。”使用免疫检查点阻断剂的免疫疗法有助于恢复免疫系统识别和杀死肿瘤细胞的天然能力。这些药物在黑色素瘤中引发了治疗变革，改善了一些晚期患者的生存时间，有时甚至是几年。然而，对于许多患者来说，免疫检查点阻断剂未能阻止他们的肿瘤生长。一些研究表明，肠道中的细菌组成可能影响对免疫疗法的反应。

Trinchieri博士说，“问题是，我们能否改变肠道中细菌类型的组成，并提高患者的反应能力？”在之前的一项研究中，Trinchieri博士和另一组合作者已发现，一些最初对免疫检查点阻断剂治疗没有反应的黑色素瘤患者，在接受了来自对这种药物有反应的患者的粪便移植后，也有了反应。他们的结论是，粪便移植引入了不同的肠道细菌，有助于使免疫细胞更容易侵入并杀死他们的肿瘤。

【3】Nature：揭示增强免疫系统对抗黑色素瘤的新策略

doi：10.1038/s41586-021-03994-2

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院的研究人员发现酶KDM5B抑制了抗黑色素瘤免疫反应。这一发现可能有助于开发一种新的治疗策略，使黑色素瘤患者和其他癌症患者受益，特别是那些对当前疗法没有反应的患者。相关研究结果发表在Nature期刊上。

论文共同通讯作者、耶鲁大学医学院病理学系表观遗传学项目主任Qin Yan博士说，“这些结果令人振奋，因为我们发现了一些研究不多的遗传因子在免疫反应中的基本作用，并确定了一种刺激我们免疫系统抗癌能力的新方法。此外，我们证实这种方法可以用来克服对目前的癌症免疫疗法的抵抗性。”

在这项新的研究中，这些作者发现，剔除对黑色素瘤维持和耐药性至关重要的蛋白KDM5B，可诱发强大的适应性免疫反应，并增强对免疫检查点阻断的反应。KDM5B与蛋白编码基因SETDB1合作，抑制诸如MMVL30之类的某些遗传因子的表达。这些遗传因子的表达刺激了RNA和DNA感应途径和随后的干扰素反应，从而导致肿瘤排斥和免疫记忆。

单细胞RNA测序的质量控制，细胞类型特异性标记物和供体年龄。

图片来源：Belote, R.L., et al. Nat Cell Biol (2021). doi：10.1038/s41556-021-00740-8

【4】Nat Cell Biol：深入揭示黑色素细胞的特征或有望帮助开发黑色素瘤靶向性新型疗法

doi：10.1038/s41556-021-00740-8

在人类机体中，表皮黑色素细胞主要负责皮肤的色素沉着，抵御紫外线辐射以及最致命的皮肤癌