川大华西二院：CEP78功能丧失突变导致人类和小鼠雄性不育

2022-10-11 10:35:21 来源：今日健康网作者：分享：

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　　四川大学华西第二医院的研究人员首次在一个男性不育家族中发现中心粒蛋白CEP78纯合剪接突变c.1069+1G>A，已知该突变与常染色体隐性锥杆营养不良伴听力丧失相关，经基因敲除模型研究确认该突变会导致雄性小鼠精子鞭毛形态异常和不育，这是首次发现该突变与雄性不育相关。

世界卫生组织 (WHO) 已将不孕症视为一个全球性的健康问题，不孕症的负面影响已影响到发达国家和发展中国家。男性不育症主要归因于精子数量减少、精子活力减弱（弱精子症）或形态异常精子比例增加（畸形精子症）。虽然男性不育症是多因素的，包括泌尿生殖系统感染、免疫或激素异常以及遗传疾病，但它有很强的遗传基础，有待阐明。

中心粒（centrosome）是一种亚细胞细胞器，两个中心粒在细胞分裂、运动和纤毛形成等各种细胞过程中发挥关键作用。中心粒对于生殖生物学至关重要。首先，形成完整的精子结构包括精子鞭毛和头尾耦合装置需要中心粒。其次，在受精过程中，中心粒构成了主要的微管结构中心，有助于雌雄两种配子原核的运动和融合；完成复制和分离时，精子中心粒组织形成分裂所需的有丝分裂纺锤体的两极。中心粒的分子组成很复杂，由数百种称为中心粒蛋白的蛋白质组成。据推测中心粒蛋白功能缺陷与男性不育有关，但相关研究结果有限。中心粒蛋白CEP135和CEP112的功能缺失变异分别导致人类精子鞭毛形态异常 (MMAF) 和无头精子表型等多种形态异常；Cep55、Spata6、Cep131、Cep164、Cetn1、 Spatc1l 被认为与小鼠不育有关。迄今为止，只有TSGA10 和 CEP128已被证明与人类和小鼠的雄性不育有关。

四川大学华西第二医院的研究人员通过全外显子组测序(WES)，首次在一个不育家庭中发现了先前未曾报道过的CEP78纯合剪接突变c.1069+1G>A。患者表现出典型的MMAF表型，包括卷曲、弯曲、不规则、短或/和无鞭毛和精子鞭毛超微结构缺陷。CEP78 是一种中心粒蛋白，定位于成熟中心粒并参与调节中心粒复制。CEP78 通常在纤毛生物中表达，表明 CEP78 可能参与多种生物的纤毛生物发生和/或功能。在人类中CEP78 中的双等位基因失活变异与常染色体隐性遗传的视网膜锥体光感受器退行性变引起的锥杆营养不良伴迟发性听力损失 (CRDHL) 综合征有关。

研究人员进一步构建了Cep78敲除(KO)小鼠，Cep78敲除雄性小鼠表现出少弱精子症表型和不育，表型与患者的不育表型相似，在精子数量、形态和活力方面表现出明显的缺陷。除了不育表型外，他们还观察到Cep78 KO小鼠视网膜和耳蜗外毛细胞(OHCs)功能缺陷，已知Cep78突变会导致人类CRDHL综合征。在功能上，作者发现CEP78促进去泛素化酶泛素特异性肽酶16 (USP16)的表达，USP16通过泛素化途径稳定Tektin的表达。研究表明CEP78基因在人类男性不育（和小鼠雄性不育）的潜在作用，CEP78功能缺失突变可导致CRDHL综合征伴男性不育，作者将其称为CRDHLMI综合征,这为中心粒蛋白在生殖生物学中的作用提供了新见解。

不过，文章也提及在已报道的14个CRDHL综合征家庭中，谱系显示有3个男性患者有后代，其中机制有待进一步研究确认。