四川大学Nature Cancer发文：首次阐明小细胞肺癌转移的表观遗传学重编程分子调控机制

2022-05-02 19:31:43 来源：今日健康网作者：分享：

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　　4月21日，生物治疗国家重点实验室陈崇教授团队联合胸部肿瘤科团队在Nature Cancer发表研究论文”KMT2C deficiency promotes small cell lung cancer metastasis through DNMT3A-mediated epigenet...

4月21日，生物治疗国家重点实验室陈崇教授团队联合胸部肿瘤科团队在Nature Cancer发表研究论文”KMT2C deficiency promotes small cell lung cancer metastasis through DNMT3A-mediated epigenetic reprogramming”，首次阐明了组蛋白甲基转移酶KMT2C缺失通过组蛋白-DNA协同低甲基化促进小细胞肺癌（SCLC）远端转移的表观遗传学机制。

四川大学华西医院胸部肿瘤科纳飞飞博士、陈婧瑶博士，生物治疗国家重点实验室博士研究生潘翔宇、陈雪兰为文章的共同第一作者，陈崇教授为通讯作者。该研究工作得到了魏于全院士的指导，卢铀教授、刘玉教授等参与了研究。四川大学华西医院为第一作者单位。

SCLC是一类恶性程度极高的神经内分泌肿瘤，发病率约占肺癌总数的15-20%，其5年生存率不到10%。极强的远端转移能力是SCLC的显著特征，而远端转移是SCLC患者致死的主要原因。在临床诊断时，超过70%的SCLC患者都已经发生了转移，因而不能进行手术治疗，也导致研究材料的缺乏。为此，研究团队创建了一类新型的“精准肿瘤模型”。团队利用最新的肺类器官培养、基因编辑和原位移植等技术，构建了原发、原位、驱动基因明确的SCLC小鼠模型。该模型与临床患者的病理特征、基因表达等高度相似，同时表现出广泛的侵袭转移能力。

基于该SCLC模型，团队通过单细胞测序以及临床大数据协同分析，构建了SCLC转移的分子路径，发现KMT2C是SCLC转移的一个关键基因，其表达沿着SCLC的转移路径逐渐下调，并在有远端转移的SCLC患者中有更高频率的突变。KMT2C的敲除显著地促进SCLC的进展和远端转移。

团队进而利用表观遗传学相关的多组学联合分析和生物学功能研究，发现在SCLC中DNA甲基转移酶DNMT3A是KMT2C直接调控的下游基因之一，KMT2C缺失的SCLC呈现出显著的DNA低甲基化，回补DNMT3A可以抑制KMT2C缺失SCLC的转移。特别有意思的是，DNA和组蛋白甲基转移酶的共同底物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）可以提高KMT2C缺失的SCLC中的DNA和组蛋白甲基化水平，从而显著地抑制肿瘤的进展与转移。

该工作的科学意义和创新性在于：（1）构建了原发、原位、驱动基因明确的SCLC小鼠模型。（2）KMT2C是SCLC转移相关的一个关键基因。（3）KMT2C通过DNMT3A影响SCLC细胞表观遗传重编程，进而影响远端转移。（4）SAM可以作为KMT2C突变SCLC患者的新型治疗方案突破方向，用于抑制肿瘤转移的发生和恶性进展。

研究团队期待KMT2C可以作为一个新的分子标记物为SCLC患者的临床诊断提供重要参考，也期望SAM可以作为一种新的治疗方式提高KMT2C突变患者的生存时间和生存质量。此外，团队自主构建的新型SCLC小鼠模型也将广泛地应用于SCLC的基础与临床转化研究。

近年来，胸部肿瘤科联合生物治疗国家重点实验室陈崇教授团队开展紧密合作，致力于SCLC治疗新靶点的开发以及新疗法的验证。此外，胸部肿瘤科还基于SCLC在肿瘤降期增加外科手术的切除率、放疗联合化疗以及放化疗联合免疫治疗等方面展开了积极的探索。双方期望通过“Bench to Bed”的深度对接合作，为SCLC打开全新的临床诊疗格局。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s43018-022-00361-6