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复旦大学朱棣团队最新发文:在癌症中RORγt 激动剂通过 CXCL10 促进单核细胞来源的树突状细胞增强抗 PD -1 治疗
2022-04-28 08:23:30  来源:今日健康网  作者:  分享:

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  该研究发现 RORγt 激动剂提高了抗 PD-1 的疗效。RORγt激动剂增加了MoDCs的迁移,从而增加了局部CXCL10水平,从而促进了CD8+ T细胞的肿瘤浸润。该研究结果为RORγt激动剂在免疫治疗中的作用机制提供了新的见解,并为靶向 RORγt 激动剂提高 PD-1 抗体在癌症中的疗效提供了一种策略。

  

2022年4月23日,复旦大学朱棣研究员作为通讯作者在 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (IF=11.161,SCI一区TOP)杂志在线发表题为“RORγt agonist enhances anti-PD-1 therapy by promoting monocyte-derived dendritic cells through CXCL10 in cancers”的研究论文,该研究发现 RORγt 激动剂提高了抗 PD-1 的疗效。RORγt激动剂增加了MoDCs的迁移,从而增加了局部CXCL10水平,从而促进了CD8+ T细胞的肿瘤浸润。该研究结果为RORγt激动剂在免疫治疗中的作用机制提供了新的见解,并为靶向 RORγt 激动剂提高 PD-1 抗体在癌症中的疗效提供了一种策略。


免疫检查点治疗的总体应答率有限,部分原因是免疫抑制肿瘤微环境。一种视黄酸相关孤儿受体γt (RORγt) 激动剂 (LYC-55716) 目前在临床试验中与抗 PD-1 联合使用,但是药理作用机制一直没有报道。 Th17 细胞转录因子 RORγt 如何在肿瘤微环境中增强 PD-1 的抗肿瘤免疫尚不清楚。

RORγt是特异性表达于免疫细胞的RORγ异构体亚型,由Rorc基因编码,是小鼠和人Type 17 T细胞主要的转录因子,在Type 17 T细胞的分化和维持中发挥重要作用。Type 17 T细胞包括Th17和Tc17,分别是产生细胞因子IL-17的辅助性CD4+ T细胞亚型和杀伤性CD8+ T细胞亚型,在自身免疫性疾病的进展和机体防御过程中扮演重要角色。RORγt能促进Type 17 T细胞分化,调节T细胞的生存,驱动T细胞的活化以及IL-17等效应因子的分泌。

此前,该研究团队在2021年发表的研究结果表明,RORγt 激动剂JG-1促进Th17细胞分化,抑制调节性T (Treg)细胞分化。JG-1在多个同基因模型中显示出良好的肿瘤生长抑制作用,并与CTLA-4抗体显示协同作用。在肿瘤中, JG-1不仅促进Th17细胞的分化,增加CCR6-CCL20的表达,而且抑制TGF-β1的表达和Treg细胞的分化和浸润(Tian et al, Pharmacological Research, 2021)。

该团队进一步研究设计了一种有效的、选择性的小分子RORγt激动剂(8-074),在同基因肿瘤模型中显示了强大的抗肿瘤疗效,并提高了抗PD-1在小鼠肺癌模型中的疗效。RORγt激动剂治疗增加了肿瘤内CD8+ T细胞,这与CXCL10和单核细胞来源的树突状细胞(MoDCs)相关。此外,RORγt激动剂通过上调CCL20和CCR6的表达促进Type 17t细胞迁移,促进Type 17t细胞肿瘤浸润。CCL20诱导MoDCs迁移,来自MoDCs的CXCL10促进CD8+ T细胞迁移。

团队率先揭示了RORγt 激动剂联用免疫检查点抑制剂的创新药理机制,为临床试验病人筛选提供了理论依据,为肿瘤免疫临床治疗提供了新思路。


总之,RORγt 激动剂新的调控肿瘤免疫微环境的机制,即在提高Type17的功能来促进CD8+ T细胞和其他免疫细胞的浸润的基础上,还能通过降低免疫抑制性细胞Treg的比例来改善免疫微环境,在对anti-PD-1响应率不同的多个癌症模型中均能有效抑制肿瘤生长。两种机制互相支撑,引起级联放大的免疫浸润效果,改善肿瘤免疫微环境,为免疫检查点抑制剂治疗响应提供有利条件。


作者介绍:

复旦大学药学院博士生夏莉、硕士生田恩铭作为共同第一作者。研究工作基于复旦大学王永辉研究员和谢琼副教授的前期研究成果,获得复旦大学余科教授的支持。本文通讯作者朱棣,复旦大学基础医学院博士生导师,国家青年特聘专家,长期致力于肿瘤免疫药理学研究,他的实验室在肿瘤免疫创新疗法方向开展一系列研究,基于前期的第一/共一作者文章Nature Medicine, Science Translational Medicine为基础,构建了肿瘤免疫药理学的研究平台,近年来通讯作者研究成果相继发表在Cancer Discovery, Signal Transduction and Targeted Therapy, Science Advances, Oncogene, British Journal of Pharmacology,  Pharmacological Research等杂志。


1. 原文链接:

https://doi.org/10.1186/s13046-022-02289-2


 

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