Int J Pharm | 环糊精-金属有机框架载药提升甘草次酸的大鼠特发性肺纤维化治疗效果

2022-04-12 11:12:04 来源：今日健康网作者：分享：

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　　2022年3月30日，中国科学院上海药物研究所张继稳课题组与合作团队在International Journal of Pharmaceutics上发表了题为“Simultaneous solubilization and extended release of insoluble drug as payload in highly soluble particles of γ-cyclodextrin metal-organic frameworks”的研究论文，报道了新型载体材料环糊精-金属有机骨架（CD-MOF）负载难溶性天然产物18β-甘草次酸（GA），显著提高GA溶解性及生物利用度，从而提高对大鼠特发性肺纤维化（IPF）的治疗作用

　　2022年3月30日，中国科学院上海药物研究所张继稳课题组与合作团队在International Journal of Pharmaceutics上发表了题为“Simultaneous solubilization and extended release of insoluble drug as payload in highly soluble particles of γ-cyclodextrin metal-organic frameworks”的研究论文，报道了新型载体材料环糊精-金属有机骨架（CD-MOF）负载难溶性天然产物18β-甘草次酸（GA），显著提高GA溶解性及生物利用度，从而提高对大鼠特发性肺纤维化（IPF）的治疗作用。 IPF是由多种原因引起的弥漫性肺部炎性疾病，病理表现为肺间质内胶原过度沉积和纤维母细胞的过度増殖，最终导致呼吸衰竭而死亡。GA是天然活性成分甘草酸的活性水解产物，具有治疗肺纤维化的作用。然而，由于GA水溶性差，生物利用度低，长期使用会在体内蓄积，引起电解质紊乱等不良反应。 CD-MOFs是以环糊精为有机配体、钾离子为无机金属中心配位形成的金属有机框架，生物相容性好、安全性高，具有超高的孔隙率及巨大的比表面积。作为一种新型药物载体，CD-MOF通过吸附作用或分子间相互作用达到载药的目的，在提高难溶性药物的溶解性及生物利用度等方面，表现出较高的研究价值和优良的应用前景。本研究团队前期用CD-MOF携载降压药缬沙坦，使缬沙坦的口服生物利用度比市售制剂提高了1.9倍（Pharm Res 2019; 36: 117）；使用CD-MOF负载阿齐沙坦，使之生物利用度提高9.7倍（Acta Pharm Sin B 2019; 9(1): 97–106）。基于此，在本研究中，科研人员使用CD-MOF负载GA，得到载甘草次酸的环糊精金属有机骨架（GA@CD-MOF），使GA的溶解度提高7780倍，且CD-MOF赋予了GA独特的双相释放特征，即在水中立即释放52%，并在体外介质中5天内缓慢释放到100%。大鼠体内药物代谢动力学研究结果表明，CD-MOF提高GA的体内吸收，比原料药生物利用度提高了6.8倍。在药效学试验中，GA通过抑制转化生长因子β1/Smad3（TGF-β1/Smad3）通路的传导，抑制肺成纤维细胞的增殖，从而延缓IPF的进展。GA@CD-MOF组相较于GA组对IPF具有更好的治疗效果，与市售抗IPF药物吡非尼酮效果相似。安徽中医药大学/上海药物所联培硕士研究生刘宇洁（药效学）、沈阳药科大学/上海药物所联培硕士研究生周盼盼（药物分析）、上海药物所硕士研究生曹泽颖（分子模拟）为共同第一作者，上海药物所张继稳、郭涛（分子模拟）、王彩芬（药物代谢）与安徽中医药大学彭灿（药效学）为本研究共同通讯作者。本项工作得到了国家自然科学基金、青年科学基金、国家重点研发计划、安徽省药物制剂技术与应用重点实验室基金等项目经费支持。图1. GA@CD-MOF显示出较高的载药量和改善的生物利用度。体外和体内释放曲线说明其具有延长释放时间的双相释放模式。药效学研究表明，GA@CD-MOF增强了GA治疗博来霉素（BLM）诱导的大鼠IPF效果。
图2. GA治疗肺纤维化的药效学研究结果。（A）大鼠肺组织的HE和Masson染色图（200X、400X）。黄色箭头代表肺泡间质增生；黑色箭头代表肺泡壁增厚；绿色箭头代表间质炎症细胞的增加；红色箭头代表肺泡塌陷。（B）GA对肺系数的影响。（C）GA对肺组织中羟脯氨酸表达的影响。（D）GA对肺组织中TGF-β1表达的影响。（E）GA对肺组织中Smad3表达的影响。全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S037851732200240X 相关文章 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383518303745?via%3Dihub https://link.springer.com/article/10.1007/s11095-019-2650-3 （供稿部门：张继稳课题组）