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生物治疗国家重点实验室傅湘辉教授团队在Nature Communications发文 揭示了RNA-G四链体对新冠病毒感染的...
2022-04-05 09:23:25  来源:今日健康网  作者:  分享:

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  生物治疗国家重点实验室/内分泌代谢科/国家老年疾病临床医学研究中心傅湘辉教授团队近日在Nature Communications杂志(影响因子:14.919)发表文章“RNA G-quadruplex in TMPRSS2 reduces SARS-CoV-2 infection”(图1...

  

生物治疗国家重点实验室/内分泌代谢科/国家老年疾病临床医学研究中心傅湘辉教授团队近日在Nature Communications杂志(影响因子:14.919)发表文章“RNA G-quadruplex in TMPRSS2 reduces SARS-CoV-2 infection”(图1),揭示了一种RNA高级结构对新型冠状病毒感染的调控作用,为新型冠状病毒的致病机制与靶向防治提供了新的思考。

图1

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染依赖于一系列宿主细胞因子的协同作用,其中血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Enzyme 2,ACE2)和丝氨酸蛋白酶(Transmembrane Serine Protease 2,TMPRSS2)尤其重要。当前,几乎所有新冠防治的靶向策略集中于病毒本身,很少关注宿主病毒感染因子。由于SARS-CoV-2病毒的不断快速突变、进化,可能影响现有防治策略的有效性。因此,靶向宿主细胞病毒感染因子(最好兼顾SARS-CoV-2病毒本身)有望发现新冠防治的新途径。目前,这些宿主细胞病毒感染因子的表达调控机制很不清楚。  

RNA-G四链体(RNA G-quadruplex,RG4)是由富含串联重复鸟嘌呤碱基(G)核苷酸链组成的一类非经典RNA高级结构,其可以通过调控RNA剪切、转运和翻译等过程调节基因表达,参与多项生命活动和疾病的发生发展。RG4在哺乳动物和病毒基因组RNA中都广泛存在。傅湘辉教授团队的前期工作发现RG4可以通过调控microRNA生物合成,影响肝脏代谢和非酒精性脂肪性肝病的发生发展(Journal of Hepatology, 2020, 73: 371-382; Hepatology, 2021, 73: 1327-1345)。在此背景下,该研究在国际上率先探索了RG4在SARS-CoV-2病毒基因组和宿主细胞病毒感染关键因子中的存在情况、调控作用及其对新冠感染的靶向干预效果。

首先,该研究通过生物信息学分析和多种化学生物学手段,发现SARS-CoV-2基因组RNA和宿主细胞感染关键因子ACE2与TMPRSS2中均富含大量RG4位点。研究进一步以TMPRSS2为代表,证实了其mRNA中的RG4结构能够抑制TMPRSS2翻译进程和蛋白表达。

其次,该研究利用新冠假病毒系统在细胞和动物水平评价了RG4对SARS-CoV-2感染的调控作用。研究发现RG4稳定剂显著抑制新冠假病毒进入宿主细胞;而破坏TMPRSS2中RG4结构,抑制了RG4稳定剂对新冠假病毒感染的调控作用。在动物水平,该研究同样证实了RG4稳定剂能够下调小鼠体内TMPRSS2蛋白水平,并有效阻碍新冠假病毒感染小鼠。

最后,该研究发现新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者肺组织中TMPRSS2蛋白水平显著高于未感染人群,提示SARS-CoV-2病毒感染可能上调宿主细胞TMPRSS2的表达,加剧病毒感染。

图2

综上所述,该研究阐明了RG4在新冠感染中的重要作用,并发现了其靶向干预可以有效阻碍病毒感染(图2)。这些结果揭示了调控新冠病毒感染的新机制,为新冠感染的靶点发现及防治提供了新思路。

该研究论文的通讯作者为傅湘辉教授,博士后刘更和博士研究生杜文雅为共同第一作者,四川大学华西医院为第一作者单位和通讯作者单位。我院呼吸与危重症医学科刘丹教授、程伟教授和王业教授以及病理科蒋莉莉教授也参与了该研究。该课题受到了国家自然科学基金重大研究计划重点支持项目、国家科技部重大新药创制子课题等项目的资助。


原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-29135-5

 

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