杜晓娟团队揭示N-乙酰转移酶NAT10决定分裂期细胞命运的新机制

2022-03-02 08:50:23 来源：今日健康网作者：分享：

编辑推荐：

2022年2月24日，北京大学基础医学院杜晓娟教授团队在Cell Death & Differentiation 在线发表了题为“NAT10 regulates mitotic cell fate by acetylating Eg5 to control bipolar spindle assembly and chromosome segregation”的研究论文。该研究报道了核仁N-乙酰转移酶NAT10通过对马达蛋白Eg5 的第771位赖氨酸乙酰化，调控有丝分裂纺锤体两极的形成和染色体分离，维护细胞正常有丝分裂。

NAT10通过乙酰化Eg5第771位赖氨酸维护有丝分裂示意图

细胞有丝分裂期，纺锤体的正确组装是确保染色体均等分配的关键，纺锤体组装异常往往引起有丝分裂灾难（mitotic catastrophe），导致细胞死亡。干扰纺锤体组装是肿瘤治疗的重要策略。

杜晓娟课题组致力于细胞核仁蛋白在肿瘤发生及进展中的作用机制研究。杜晓娟课题组对核仁N-乙酰转移酶NAT10的研究发现，NAT10通过特异性乙酰化UBF参与rRNA生物合成（J Biol. Chem.，2011）；在DNA损伤条件下，NAT10通过乙酰化p53使受损伤的细胞停滞在G1/S期，避免DNA损伤的细胞继续增殖（EMBO Rep.，2016）；在正常条件下，NAT10通过乙酰化Che-1、抑制自噬，促进细胞增殖，在能量应激情况下，NAT10被SIRT1去乙酰化，进而丧失对Che-1的乙酰化，释放自噬，维持细胞生存（Nucl. Acids Res.，2018）。本研究的前期工作发现，NAT10缺失导致染色体排列和分离异常，形成多核巨细胞，造成有丝分裂灾难。然而，NAT10如何调控有丝分裂尚不清楚。

纺锤体的正确组装是确保染色体均等分配到子细胞的关键环节，在维护基因组稳定性中发挥重要作用。Eg5是重要的微管马达蛋白，有丝分裂期，负责中心体向两极移动和纺锤体形成。Eg5的翻译后修饰对其在有丝分裂过程中的动态分布、功能活性及蛋白质稳定性有重要调节作用。

在本研究中，杜晓娟课题组对NAT10在有丝分裂中的作用机制进行了研究。在有丝分裂期，NAT10与Eg5结合，二者共同定位于中心体。分子机制研究发现，NAT10对Eg5 第771位赖氨酸（K771）乙酰化，增强Eg5的蛋白稳定性、以及Eg5在纺锤体极的定位、并调控Eg5的马达蛋白功能，维护中心体向两极的分离和双极极纺锤体的组装。当NAT10的功能被抑制时， Eg5蛋白水平降低，功能被抑制。并且，Eg5 K771位点的突变抑制肿瘤细胞的增殖和裸鼠体内移植瘤的生长。该研究揭示了NAT10调控有丝分裂纺锤体组装的新机制，为以Eg5 K771为靶点的肿瘤治疗提供了重要依据。

北京大学基础医学院的郑娇娇博士和谭玉琴博士为该论文的共同第一作者，杜晓娟教授和李莉副教授为该论文的通讯作者。该项目获得了国家自然科学基金和北京市自然科学基金的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00899-5

(北京大学基础医学院)