CAR-T疗法是细胞与基因疗法（CGT）中的典型代表，也是目前最成熟的细胞疗法，在淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗中展现出惊艳的治理效果。截止到3月底，全球已经上市或者BLA（Biologics License Application）的CAR-T药物有7种（Yescarta和奕凯达算一款），但是CAR-T疗法只是CGT的一种，笔者来为大家梳理一下可能引导下一代治疗技术的CGT。

CGT是一种利用基因治疗载体将外源的治疗性基因转导至细胞，再通过外源基因的转录和翻译，改变细胞原有基因表达与治疗疾病的方法。主要分为细胞治疗、基因治疗两种。CGT产品的主要形式包括基因治疗载体、溶瘤病毒产品、细胞产品（如CAR-T、NK细胞）等。细胞治疗主要涉及体外治疗，将病患的细胞在体外进行一定的修饰后再回输回患者体内，从而达到治疗的效果，典型代表就是CAR-T疗法。

图1 细胞治疗过程

基因治疗主要涉及体内治疗，将外源基因导入到患者体内的靶细胞内，然后在基因层面治疗调控蛋白的表达，从而达到治疗疾病的目的。体内治疗主要借助非病毒或病毒载体将功能基因转入宿主细胞，常用的非病毒载体包括聚合物胶束、脂质颗粒、质粒等，常用的病毒载体包括腺病毒、腺相关病毒（AAV）、逆转录病毒、慢病毒等。

图2 体内、外基因治疗过程

01国内外多种CGT药物上市CGT的发展与分子生物学、基因组学等基础科学的发展密切相关。可以追溯到1953年DNA双螺旋结构提出和1972年首次提出基因治疗的概念，随后CGT行业不断发展。2003年，全球首个基因治疗药物重组人p53腺病毒注射液（今又生）在中国获批，后续多个CGT产品陆续获批。目前FDA除了已经批准的6个CAR-T药物还批准了2个病毒载体疗法（Zolgenmsa和Luxturna）和1个溶瘤病毒疗法(Imlygic)，中国也有两种CAR-T药物获批。

表1 全球已上市或BLA阶段的CGT药物

02 在研管线丰富，未来CGT市场可期

图3 全球各国的CGT在研管线数量（图左）和在研管线各治疗领域占比（图右）

受益于技术、政策、资本等方面的利好，与CGT相关的研究开发正在如火如荼地进行，全球大约有1300多个细胞与基因治疗项目处于临床阶段，按照地区来看，美国是CGT管线数量最多的国家，有超过600多项，其次是中国，累计超过300项。治疗领域广泛，主要以癌症领域为主，占比超过了60%。从临床分期来看，全球39.5%的临床处于I期，28%处于临床I-II期，25%处于临床II-III期，6%处于临床III期。从临床管线来看，多数CGT项目尚处于临床早期，随着临床管线的推进，CGT产品可能会呈现加速上市的态势。

表2 中国目前处于临床3期的CGT在研管线

自2017年获批以来，Yescarta与Kymriah的销售额节节攀升，2020年两款产品分别实现销售额5.63亿美元与4.74亿美元。2017-2020年复合年均增长率分别为332%与329%。高速放量使得更多CGT产品未来拥有成为重磅药物的潜力，也有望带动CGT研发的“掘金热”。

2021年可谓是国内CAR-T细胞疗法的元年，去年6月批准了复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液（奕凯达），9月批准药明巨诺的CAR-T产品瑞基仑赛注射液（倍诺达）。这两款药物的上市为国内晚期血液肿瘤患者提供了全新的治疗手段。

奕凯达是一种自体免疫细胞注射剂，由携带CD19 CAR基因的逆转录病毒载体进行基因修饰的自体靶向人CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）制备，是中国首个获批的CAR-T药物。它是复星凯特引进美国Kite（吉利德科学旗下公司，全球首个获批治疗非霍奇金淋巴瘤的CAR-T产品）的Yescarta后，进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。奕凯达获批是基于复星凯特在中国开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床试验结果，在难治性侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤中国患者中验证了其有效性和安全性。

倍诺达是国内第2款获批上市的CAR-T产品，也是国内首个获批的1类CAR-T、全球第6款获批上市的CAR-T产品。瑞基仑赛注射液是在美国Juno公司JCAR017的基础上，由药明巨诺自主开发的CAR-T产品。2022年4月3日CDE已授予倍诺达用于治疗套细胞淋巴瘤的突破性治疗药物认定。

03 CGT治疗行业政策

2021年6月复星凯特的阿基仑赛注射液率先获批，成为中国首款上市的CAR-T产品。在此之前，CGT疗法一度因为对其安全性的质疑而受挫，但从国家政策层面来看，经过十余年的鼓励与规范化政策指导，中国CGT治疗领域经历了三个发展阶段，目前已经进入规范化发展阶段。我们来梳理一下这三个阶段。