BRCA：从基因鉴定到靶向治疗的30年风雨路

2022-04-06 16:02:12 来源：今日健康网作者：分享：

文章来源：医药魔方Med

作者：紫苏

致癌基因与抑癌基因的发现及其研究在肿瘤研究史上是划时代意义的开端，也是人们开始从分子水平认识肿瘤的重要标志。在1989年的诺贝尔生理医学奖被授予发现原癌基因的J Michael Bishop和Harold Varmus之前，科学家们就已经定位了数十个致癌基因，第一个抑癌基因Rb-1更是早在1984年就被分离出来，而经典的抑癌基因BRCA1和BRCA2的故事要从1990年加州大学伯克利分校的Mary-claire King团队发现人类染色体17q21可能是早发性遗传性乳腺癌易感基因的位置开始说起。

King从1974年就开始着手研究乳腺癌遗传性的问题，通过对大量乳癌患者家族病史的筛查，King的团队建立了乳腺癌的基因遗传模型，并假设存在可能引发乳腺癌的关键基因，随后筛选了超过170种可疑基因，终于在1990年发表研究结论称染色体17q21与早发性遗传性乳腺癌存在明确关联^[1]。加拿大的Steven Narod教授在1991年确认人类染色体区域17q12-q23不仅是早发性乳腺癌的易感基因，也与遗传性卵巢癌相关^[2]。1991年Mary-claire King将17号染色体上的这段基因命名为BRCA1，随后他们用同样的方法发现了BRCA2^[3]。

BRCA：从基因鉴定到靶向癌症治疗的时间表[7]

至1991年确定存在乳腺癌和卵巢癌的易感基因之后，多个实验室间开始加入BRCA1/2定位克隆的竞争中，这是一场疯狂的竞赛，新闻界当时对此进行跟踪报道。最终美国犹他大学Yoshio Miki及其同事于1994年鉴定出BRCA1基因^[4]，Richard Wooster和他的团队将BRCA2定位在13号染色体上，并于1995年将其克隆出来^[5]。这些发现突破了人类对肿瘤发生的认识，尤其是在临床遗传学领域上的认知，为从癌症预防到靶向治疗的非凡进展开辟了道路。

从基因鉴定到癌症预防

此后大量的研究提高了我们对BRCA1/2复杂作用和功能的认识。正常的BRCA1可通过形成二聚体发挥泛素酶的功能，并参与DNA合成酶功能的调节、DNA损伤修复等生物学过程，而BRCA1突变可导致其编码蛋白的功能异常。BRCA2蛋白的主要作用似乎是保护新生DNA在停滞和逆转的复制叉免受核溶解病变，因此，BRCA2对于维持基因组完整性和抵抗DNA损伤或折叠复制叉至关重要。BRCA1/2编码的蛋白通过同源重组（HR）通路参与DNA双链损伤的修复，这是其肿瘤抑制作用的基础。携带BRCA1/2突变的女性，终身乳腺癌和卵巢癌的累积风险显著增高。BRCA突变在一定程度上也会增加其他癌症的风险，包括前列腺癌、食管癌和胰腺癌。

BRCA1和BRCA2基因编码的一级产物[6]

现在，BRCA1/2突变的基因检测和咨询已经作为常规乳腺癌和卵巢癌预防和治疗的一部分。事实上，从1995年开始，一个基于早期筛查降低个体风险的癌症预防的新时代就开始了。

针对遗传性的乳腺癌或者卵巢癌已经出现许多癌症早期筛查的新技术，2004年Mieke Kriege在NEJM发表一项对比MRI和乳腺X光检查用于有家族史或遗传倾向女性乳腺癌筛查的有效性的研究，研究结果表明MRI更敏感^[8]。2006年Susan M Domchek在Lancet Oncology发表了一项前瞻性队列研究，发现双侧输卵管卵巢切除术有助于降低BRCA1和BRCA2突变携带患者乳腺癌或卵巢癌的特应性死亡率^[9]。还有后来众所周知好莱坞红星安吉丽娜