2021临床失败案例TOP10

2022-03-06 18:11:16 来源：今日健康网作者：分享：

文：Kathy

新药研发，九死一生。

作为一项高投入、高风险，但不一定能实现高回报的系统工程，有数据统计显示，如今想要研发一款新药至少需要8.42亿美元的投入，而这一投入最高可达50.34亿美元，即使平均下来，刚刚过去的2021年，全球生物医药企业研发的平均成本依然高达20亿美元。

但高成本投入所面对的，依然是全球每年约有90%的新药研发项目因缺乏临床疗效而在临床试验阶段宣告失败。

Fiercebiotech日前总结了2021年十大临床失败案例。

十大案例中，包含了小分子、抗体和其他生物制品、反义寡核苷酸和疫苗。涉及的公司也从小型生物技术公司到大型跨国制药企业。既有来自跨国巨头间数十亿美元的合作，也有巨额收购的重要管线和被寄予厚望的下一代重磅药物。

如果对比2020年或更早的案例，一直以来难以攻克的治疗药物依然是失败案例中的常客，比如HIV疫苗、免疫/炎症性疾病药物、神经退行性疾病的药物等等。与此前不同是的，因新冠疫情大流行带来的与COVID-19研究相关的临床试验失败案例占比显著提高。

01.强生：Ad26.Mos4

适应症：HIV

HIV疫苗被认为是预防艾滋病最有效的手段，但HIV疫苗的研发一直是新药研发领域难以攻克的难题之一。生物制药行业也希望通过一种干预措施保护全球数百万人免于艾滋病病毒的感染，但临床试验的屡次失败让这种干预措施的愿望连续破灭。

在2020年十大临床试验失败案例中，曾被认为是世界上艾滋病疫苗主要候选组合，来自GSK与赛诺菲的ALVAC-HIV/AIDSVAX B/E临床试验数据因为与安慰剂相比对HIV没有额外保护作用而失败。

彼时，研发的接力棒传到了强生及其学术伙伴的手里，他们正在进行Ad26.Mos4的临床试验，Ad26.Mos4结合了多种HIV病毒株的片段，试图刺激广泛的免疫反应。2021年，强生发布了Ad26.Mos4的临床试验数据。与2020年的GSK和赛诺菲HIV疫苗临床试验失败案例一样，强生Ad26.Mos4的临床试验同样失败了。

强生此前在撒哈拉以南非洲的五个国家招募了约2600名年轻女性，随机分配在一年内四剂疫苗或安慰剂。研究人员通过查看每个队列中从第7个月（第3次接种后1个月）到第24个月感染艾滋病的人数，计算该疫苗在2b期临床试验中的功效。

分析结果显示，安慰剂组有63人感染艾滋病，人数稍少的疫苗接种组有51人感染艾滋病。强生计算的疫苗保护效率为25.2%，虽然该疫苗总体耐受性良好，但保护效率太低，无法支持进一步研究，因此强生停止了该疫苗的研发工作。

虽然这项研究惨遭失败，但强生针对艾滋病疫苗的研发并没有停止，而是继续开展不同艾滋病疫苗组合方案的研究。强生在美洲和欧洲招募男男性行为者和跨性别者进行III期临床研究，强生表示，这些地区的传播毒株与撒哈拉以南非洲不同，该临床试验主要完成日期为2024年。

尽管强生的腺病毒疫苗可能会失败，但辉瑞 /BioNTech和Moderna的新冠mRNA疫苗的成功提高了人们对以同样的方式应对艾滋病毒的期望。

Moderna是这方面的先行者。2021年初，Moderna公司宣布，其开发的一种基于mRNA的实验性艾滋病疫苗被证实可以触发猴子中针对HIV样病毒的中和抗体的产生，这款基于mRNA技术的疫苗为艾滋病疫苗研究带来了新的希望。

据悉，Moderna公司的方法与以往的艾滋病疫苗不同，虽然强生的研究着眼于非中和抗体是否可以诱导对艾滋病的保护，但Moderna公司的这款mRNA疫苗来产生针对病毒的广泛中和抗体，中和抗体可以防止HIV病毒进入细胞。

02.GSK-默克Bintrafusp alfa

适应症：多发性实体瘤

2019年2月，GSK与默克签署了一项总额高达42亿美元的全球合作开发协议，共同推进Bintrafusp alfa在难治性癌症中的开发。Bintrafusp alfa是一种结合抗PD-L1和TGF-β抑制的双功能融合蛋白,该疗法曾被宣传为Keytruda的未来竞争对手。

据了解，该疗法是一种首创的双功能免疫疗法，能够同时阻断肿瘤微环境中TGF-β和PD-L1两条免疫抑制通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用，通过潜在地恢复和增强抗肿瘤反应来控制肿瘤生长。

但是，2021年以来Bintrafusp alfa已连续4项临床试验宣告失败。

去年9月30日，默克宣布与GSK达成一致协议，终止关于bintrafusp alfa（M7824）的合作。此次合作终止，也令Bintrafusp alfa前途未卜。

Bintrafusp alfa的研发进展，在2021年连续受挫。2021年1月中旬，Bintrafusp alfa用于治疗接受过免疫检查点抑制剂（ICB）后疾病进展微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的II期（NCT03436563）研究，因未显示出抗肿瘤活性，最终试验以失败告终。

去年1月下旬，独立数据监测委员会（IDMC）还建议停止该疗法在非小细胞肺癌中的INTR @PID Lung 037临床试验，原因是该研究不太可能达到无进展生存期（PFS）共同主要终点。该试验失败似乎已经也结束了Bintrafusp alfa与Keytruda 展开竞争的机会。

到了2021年3月，Bintrafusp alfa单独用药用于二线治疗局部晚期或转移性胆道癌（BTC）的II期INTR@PID BTC 047再次没有达到主要终点，试验最后不得不再次被终止。

直到出现第四次临床研究失败。去年8月23日，默克宣布，根据独立数据监察委员会进行的一次数据审查，默克决定终止II期INTR@PID BTC 055研究。该研究旨在评估Bintrafusp alfa（M7824）联合吉西他滨（gemcitabine）和顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆管癌（BTC）患者。

一年内第4项II/III期临床研究的失败，终止该领域的研发，为Bintrafusp alfa能否成功研制打上了问号。

曾经惊艳的试验结果也让国内众多药企跟进PD-L1/TGF-β双抗研究。资料显示，国内已有包括恒瑞医药、君实生物、正大天晴等药企开展临床。此研发项目的终止，也不得不让业界重新审视PD-L1/TGF-β双抗临床研究的价值。

03.COVID-19 疫苗和疗法

适应症：COVID-19

新冠肺炎疫情的全球大流行，一方面向世人展示了“大规模动员生物制药研发的高效”，但同样暴露了药物开发的高风险性质。

当前全球已获批上市的COVID-19 疫苗中包含多种技术：从传统的减毒活病毒和基于蛋白质的疫苗到尖端的 mRNA 产品。同时，一系列小分子和抗体药物也已被证明可以减轻病毒对患者的影响，使人们远离医院并增加生存的几率。

但每一次成功的背后，都需要经历无数次失败。过去一年，在对抗新冠病毒的研发过程中，全球生物制药公司都经历着这种失败。

比如CureVac，曾希望凭借其基于 mRNA 的 CVnCoV 加入 COVID-19 疫苗公司行列但是在 40000 名患者的III期试验中，疫苗只展现出了48%的保护效率，因此CureVac撤回了上市许可申请，选择与GSK联手开发第二代 mRNA 疫苗。

全球四大疫苗制造商之一的默沙东在去年1月宣布将停止研发SARS-CoV-2 / COVID-19候选疫苗V590和V591，并计划将其SARS-CoV-2 / COVID-19疫苗研究策略和生产能力集中在两款新冠治疗候选药物上。

据了解，这一决定是基于默沙东对两款在研疫苗的1期临床研究数据进行的审查结果。在这些研究中，V590和V591通常都具有良好的耐受性，但其免疫反应不及自然感染后和其他SARS-CoV-2 / COVID-19疫苗报道的效果。

在新冠肺炎疫苗问世之前，人们寄希望于使用从新冠肺炎康复患者身上回收恢复期血浆。但是临床试验结果令人失望。2021年4月，武田制药宣布新冠药物项目失败，其与CSL Behring、Biotest、BPL等多家全球血液制品巨头组成的联盟针对新冠肺炎研发的血浆衍生疗法临床III期试验未能达到主要终点。

单克隆抗体也成为治疗新冠肺炎的重要手段之一，最初用于中度至重度疾病，后来也可用于轻症治疗。截至2021年末，全球共有5款新冠中和抗体或联合疗法获批/紧急使用授权，除腾盛博药的新冠中和抗体联合疗法外，礼来和君实生物的bamlanivimab/etesevimab联合疗法、再生元的casirivimab/imdevimab联合疗法、葛兰素史克和VIR的sotrovimab单抗药物、Celltrion的regdanvimab单抗药物以及腾盛华创研发的抗新冠单克隆抗体组合安巴韦单抗/罗米司韦单抗（BRII-196/BRII-198）。

除用于治疗的新冠中和抗体外，还有用于预防的新冠中和抗体：阿斯利康的长效抗体组合（tixagevimab与cilgavimab组合)用于新冠肺炎暴露前预防，是首个获批用于新冠病毒暴露前预防的新冠中和抗体。

在新冠口服药方面，则几家欢喜几家愁。辉瑞的 Paxlovid 和默沙东的Molnupiravir用于门诊患者的口服抗病毒药物顺利面世。但罗氏和 Atea Pharmaceuticals 在其候选AT-527的II期研究中结果却不尽如人意。尽管如此，该药物仍进入了III期临床，罗氏已宣布退出合作伙伴关系，并已支付此前3.5 亿美元的预付款。

04.Galapagos-吉利德：GLPG3970

适应症：类风湿性关节炎/溃疡性结肠炎

事实证明，2021 年对于Galapagos及其战略合作伙伴吉利德来说又是麻烦不断的一年。

继吉利德与Galapagos此前合作开发的类风湿性关节炎药物filgotinib获得FDA批准的希望渺茫；另一个合作药物ziritaxestat在特发性肺纤维化（IPF）患者中的III期ISABELA试验终止后，另一款候选药物SIK2/3抑制剂GLPG3970的临床试验结果也不尽如人意。

去年7月Galapagos报告的溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎的Toledo项目的最新进展令人失望。然而，Galapagos对银屑病患者的研究结果更为乐观，该计划的主要资产显示出 “积极的临床效果信号”。

Toledo项目旨在研究具有不同选择性的SIK靶点的小分子抑制剂，涉及广泛的自身免疫性疾病。最先进的分子是SIK2/3抑制剂GLPG3970，而Galapagos公司指出，它还有两个表现出SIK2/3抑制作用的化合物处于临床前开发阶段。

在IIa期SEA TURTLE研究中，包括31名生物制品过敏的中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者，虽然在给予GLPG3970的受试者中观察到了积极的信号，但这些并没有转化为从基线总梅奥诊所量表评分变化上与安慰剂的区别。但该公司指出，在第六周接受内窥镜检查的18名GLPG3970患者中，有7人符合内窥镜改善的标准，而安慰剂组的9人中有1人符合这一标准。

此前分析认为，吉利德在2019年与Galapagos达成的近50亿美元的合作是近几年最为失败的交易，两家公司计划长达10年的合作也可能提前终止。

05.渤健：Gosuranemab

适应症：阿尔茨海默病

去年6月7日，FDA批准渤健治疗阿尔兹海默症的β淀粉样蛋白（Aβ）单抗Aducanumab上市。

仅一周后，6月16日，渤健宣布旗下另一款治疗阿尔兹海默症的产品