PD-L1×OX40双抗获批IND 免疫检查点激动剂未来可期

2022-02-27 09:15:46 来源：今日健康网作者：分享：

文丨笃行

近日，康宁杰瑞的创新双抗KN052注射液（PD-L1×OX40）获NMPA批准开展临床研究，适应症为晚期实体瘤治疗。KN052可同时识别PD-L1和OX40，有效阻断PD-L1与PD-1的相互作用，并激活OX40信号通路，一方面阻止肿瘤细胞的“免疫逃逸”，另一方面增强T细胞的活化，并减少Treg介导的免疫抑制，协同增强抗肿瘤活性。

OX40属于免疫激活剂靶点，主要表达于激活的CD4+和CD8+T细胞表面，和OX40配体结合可以刺激CD8+T细胞的活化。考虑到OX40在免疫调节中发挥着重要的作用，OX40靶点目前被开发用于治疗自身免疫类疾病和抗肿瘤疾病。

放眼全球，尽管尚无靶向OX40的药物获批上市，但安进、罗氏、辉瑞等制药巨头纷纷深耕于该靶点，信达生物、百济神州、康宁杰瑞等国内制药龙头亦在这一赛道策马扬鞭，争相竞速。

01 OX40靶点简析

在免疫疗法的研究中，肿瘤免疫检查点的研究最为成熟和充分，免疫检查点是一类免疫抑制性分子，可以调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏。免疫检查点药物主要分为两大类，一类是以PD-1和CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂，另一类是免疫检查点激活剂，常见免疫检查点激活剂靶点包括OX40、CD28、CD27、GITR、ICOS等。

OX40属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的一员，是表达于活化的CD4+T、CD8+T细胞表面的激活性受体。OX40L是OX40的配体，主要表达于抗原呈递细胞（APC），当OX40与OX40L结合后，可激活下游NF-κB、PI3K和PKB通路，从而延长T细胞的存活时间、扩展T细胞记忆、促进T细胞的细胞杀伤能力。同时，还可以抑制调节性T细胞（Treg）的分化和活性，改善肿瘤微环境的免疫抑制作用，进一步增强效应T细胞的功能。因此，有观点认为，若PD-1抑制剂的作用类似“松刹车”，则OX-40激动型抗体则可发挥“踩油门”的作用。

图：常见的免疫检查点示意图

数据来源：Nature Reviews Clinical Oncology

02 OX40在研管线

考虑到OX40在免疫调节中发挥的重要作用，OX40靶点目前被开发用于治疗自身免疫病和肿瘤。针对肿瘤适应症，OX40的开发思路为OX40激动剂，作用机制为促进活化T细胞的增殖并阻止Treg的免疫抑制活性；针对自身免疫病适应症，OX40的开发思路为OX40抑制剂/拮抗剂，有研究表明，表达OX40的效应T细胞常见于特应性皮炎的皮损中，OX40抑制剂目前主要开发用于特应性皮炎的治疗。

（1）OX40拮抗剂