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Molecular Cancer:环状RNA通过经典信号通路抑制肿瘤进展
2022-02-10 10:54:03  来源:今日健康网  作者:  分享:

环状RNA(circRNAs)以单链和共价闭环结构为特征,通常由preRNAs的外显子反向剪接而成。以前,circRNA被认为是低丰度剪接错误的副产品。然而,通过深入的RNA测序和生物信息学,circRNAs已被证明广泛存在于转录本中。

环状RNA(circRNAs)以单链和共价闭环结构为特征,通常由preRNAs的外显子反向剪接而成。以前,circRNA被认为是低丰度剪接错误的副产品。然而,通过深入的RNA测序和生物信息学,circRNAs已被证明广泛存在于转录本中。大量证据表明,环状RNA(circRNAs)在肿瘤的发生发展中起着重要作用。然而,它们在肝内胆管细胞癌(ICC)转移中的作用及其机制还不完全清楚。

近日,四川大学研究者在Molecular Cancer杂志上发表了题为“CircNFIB inhibits tumor growth and metastasis through suppressing MEK1/ERKsignaling in intrahepatic cholangiocarcinoma”的文章,该研究指出具有高水平circNFIBICC细胞具有延迟曲美替尼耐药性的潜力。体内和体外研究一致表明,与曲美替尼和编码circNFIB的慢病毒载体共治疗比单独的曲美替尼治疗表现出更大的抑制作用。


图片来源:https://doi.org/10.1186/s12943-021-01482-9

虽然临床上有许多改进的治疗策略,但ICC的癌症相关死亡率仍然很高,这主要是由癌细胞转移引起的。随着测序技术的发展,与肿瘤转移密切相关的circRNA已被鉴定出很大一部分。例如,在肝细胞癌中,circASAP1的上调促进了肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭,最终导致肺转移和患者的低存活率。

RTK通路过度激活是ICC发生发展过程中的常见事件。例如,据报道,大约20%ICC患者发生了FGFR2 受体酪氨酸激酶(RTK)基因融合,而在大约5%ICC患者中发现了V600E位点的BRAF RTK突变。因此,RTK信号的异常改变使其能够在多个水平上进行治疗干预。

RAF/MEK/ERK信号通路是RTK信号转导的主要途径之一,目前已发现高达35%ICC存在RAF/MEK/ERK信号通路异常。大规模研究表明,ERK的构成激活与包括ICC在内的多种癌症的促恶性功能相关。与这些数据一致的是,在circNFIB下调诱导的ICC增殖和转移性肿瘤中,ERK信号异常活跃。用磷酸化抑制剂阻断ERK可以阻断circNFIB下调的促肿瘤作用。一般情况下,ERK激酶只能被上游激酶MEK激活,而MEK更可能是ERK的激酶看门人。

在作者的研究中,作者证明circNFIB不是通过调节MEK的总磷酸化水平或磷酸化水平,而是通过阻断MEKERK之间的相互作用来抑制ERK磷酸化。综上所述,作者研究表明circNFIB可以作为ICCRAF/MEK/ERK信号通路的关键调控因子。

为了了解环状rna如何发挥其生理或病理功能,已经进行了大量的研究。ceRNA假说是研究最充分的机制,提出环状RNA共享miRNA响应元件,竞争性地结合miRNAs,然后调控靶基因的表达。尽管circNFIBICC组织和细胞系中均高表达,但由于circNFIBAGO2之间的相互作用无法检测,因此无法作为miRNA海绵。

此外,使用靶向MEKsiRNA或抑制剂,可消除circNFIB下调引起的ERK激活和对ICC细胞的促肿瘤作用,表明MEK1结合对circNFIB介导的ERK信号调节和ICC转移至关重要。一个有趣的问题是,circNFIB上的哪个结合区域介导了circNFIBMEK1之间的相互作用,这需要进一步研究。


提出的模型说明cNFIBICC进展的抑制作用

图片来源:https://doi.org/10.1186/s12943-021-01482-9

综上所述,作者认为circNFIB是一种通过调节ERK信号来抑制ICC增殖和转移的肿瘤抑制因子。CircNFIB表达下调预示预后不良。因此,circNFIB可作为ICC患者的生物标志物,circNFIB-MEK-ERK轴可能成为ICC治疗的潜在治疗分子。(今日健康网 今日健康网

参考文献

Jinpeng Du et al. CircNFIB inhibits tumorgrowth and metastasis through suppressing MEK1/ERK signaling in intrahepaticcholangiocarcinoma. Mol Cancer. 2022 Jan 17;21(1):18. doi: 10.1186/s12943-021-01482-9.

 

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