孔炜课题组发现降尿酸治疗抑制小鼠胸主动脉瘤和夹层形成

2023-05-09 08:15:53 来源：今日健康网作者：分享：

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　　 2023年4月27日，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系孔炜教授团队在心血管领域权威期刊《Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology》在线发表了题为“Urate-lowering Therapy Inhibits Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection Formation in Mice”的研究论文，揭示了高尿酸血症在小鼠胸主动脉瘤/夹层形成中的关键作用及机制，发现降尿酸药或可作为胸主动脉瘤/夹层新的治疗手段

胸主动脉瘤/夹层是极其凶险的大血管疾病，早期发病隐匿，临床表现复杂，一旦发生破裂其致死率超过90%。胸主动脉瘤/夹层的发病机制尚不完全明确，广泛认为慢性炎症、氧化应激和细胞外基质降解等均参与其发生发展。胸主动脉瘤/夹层的治疗主要依赖于开放性手术和腔内修复手术等手段，目前仍缺乏有效的治疗药物。因此，寻找关键的致病因素和药物靶点对于胸主动脉瘤/夹层的早期防治具有重要意义。高尿酸血症被证实参与高血压、动脉粥样硬化和冠心病等多种心血管疾病的发生发展，但其在胸主动脉瘤/夹层中的作用尚不清楚。

该研究首先发现，与对照组相比，β-氨基丙腈（β-Aminopropionitrile，BAPN）、Fbn1C1041G/+和血管紧张素II（angiotensin II，Ang II）埋泵诱导的胸主动脉瘤/夹层小鼠血清中的尿酸水平都是升高的。同样，与对照人群相比，胸主动脉瘤和夹层病人血清尿酸水平也是升高的。临床降尿酸药别嘌呤醇则能够减轻BAPN和Ang II诱导的小鼠胸主动脉瘤/夹层形成。不仅如此，别嘌呤醇还能够抑制Fbn1C1041G/+小鼠已经发生的主动脉扩张。为了进一步明确高尿酸血症的直接作用，该研究用腺嘌呤饮食诱导小鼠高尿酸血症，发现腺嘌呤饮食可以直接诱导小鼠胸主动脉瘤/夹层发生，并被别嘌呤醇完全翻转。因此，高尿酸血症是小鼠胸主动脉瘤/夹层的直接致病因素。

该研究进一步探究了高尿酸血症诱导小鼠胸主动脉瘤/夹层形成的机制。通过转录组学发现高尿酸血症上调了血管中吞噬体和Fcγ受体（FcγR）介导的吞噬信号通路。其中，尿酸主要通过激活STAT3的磷酸化增加了巨噬细胞中FcγRⅢ的表达，从而促进ERK1/2介导的炎症因子的表达和分泌，导致小鼠胸主动脉瘤/夹层的发生发展。

该研究通过构建3种经典的小鼠胸主动脉瘤/夹层模型和小鼠高尿酸血症模型，证实了高尿酸血症是胸主动脉瘤/夹层新的致病因素，降尿酸药物可能成为胸主动脉瘤/夹层新的干预策略。

北京大学基础医学院生理学与病理生理学系杨柳博士和吴昊博士为该论文的共同第一作者，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系孔炜教授和北京协和医学院病理生理学系王婧教授为共同通讯作者。该工作还得到北京安贞医院心脏外科中心朱俊明教授和北京大学人民医院血管外科张韬主任等的支持与帮助。该项研究获得国家自然科学基金重点项目、创新群体项目和青年基金项目资助。

原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.122.318788