iScience/揭示糖蛋白激素α亚基在胰腺癌发展中具有独立生物学功能

2022-04-17 20:06:12 来源：今日健康网作者：分享：

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　　北京工业大学环境与生命学部黄华-刘馨慧课题组在iScience上在线发表研究论文。该研究首次揭示了四种糖蛋白激素的共用α亚基（CGA）的独立生物学功能，其在癌症发展过程中扮演重要角色，同时该研究也证明了CGA的选择性剪切和糖基化程度与其生物活性密切相关。

2022年4月13日，北京工业大学环境与生命学部黄华-刘馨慧课题组在iScience上在线发表研究论文“L3MBTL2-mediated CGA transcriptional suppression promotes pancreatic cancer progression through modulating autophagy”。该研究首次揭示了四种糖蛋白激素的共用α亚基（CGA）的独立生物学功能，其在癌症发展过程中扮演重要角色，同时该研究也证明了CGA的选择性剪切和糖基化程度与其生物活性密切相关。

在人体中，广泛分布着四种糖蛋白激素，包括绒毛膜促性腺激素（CG）、促卵泡成熟激素（FSH）及黄体生成素（LH），三者与人体的性别发育，生殖细胞成熟，及第二性征发育与维持密切相关。另外还有调控机体甲状腺素水平的促甲状腺激素（TSH）。目前四种糖蛋白激素的作用及临床应用已较为广泛。这四种糖蛋白激素均由α和β亚基组合构成，且α亚基相同，即为糖蛋白激素α亚基（CGA）。由于相对于共有的α亚基（CGA）来说，四种糖蛋白激素的β亚基具有受体和生物学特异性，学术界普遍认为与癌症发展直接相关的是四种糖蛋白激素的分泌异常或是β亚基的异常，而α亚基（CGA）仅作为激素的构成原料。该研究脱离传统思维，揭开了不具有特异性的共有α亚基（CGA）与激素分泌无关的独立生物学功能，以胰腺癌为模型，揭示了其与肿瘤发展的直接相关性。

图 1. 糖基化的CGA通过调节自噬在胰腺癌中发挥独立功能

在该研究中，作者发现游离CGA的异常表达与胰腺癌发展密切相关，并通过细胞模型结合动物模型，验证了CGA对胰腺癌的显著抑癌作用。同时，作者明确并验证了抑制CGA发挥抑癌作用的关键因子——L3MBTL2基因。通过CHIP-QPCR实验，进一步确认了L3MBTL2这一经典转录抑制蛋白，通过与ncPRC1.6转录抑制复合物中MGA/MAX，RING1B共同作用，特异性靶向结合CGA启动子E-Box区域，在相应位置富集，通过调控组蛋白H2A119位点泛素化实现对CGA转录的显著抑制。在CGA的抑癌机制方面，作者验证了CGA的选择性剪切和糖基化状态与其体内生物活性相关。进一步联合转录组测序及蛋白定量，发现CGA与细胞内的自噬进程密切相关，其既可以通过激活mTOR路径抑制自噬进程，进一步也可通过降低DOR蛋白的表达，抑制LC3核—质转运过程，进一步对自噬过程产生抑制作用。

图 2. L3MBTL2与ncPRC1.6复合物共同抑制CGA转录进而影响自噬的调控通路

本研究首次提出了CGA作为胰腺癌抑癌基因，发现并验证了其胞内调控通路。CGA独立生物学功能的发现，为未来CGA作用的研究打开了一扇新的窗口。

北京工业大学环境与生命学部黄华，刘馨慧教师为本论文通讯作者。本研究获得国家自然科学基金和北京市教委基金的全力资助。特别感谢北京工业大学王娟教授的帮助指导。感谢学生潘瑞宁，李欢，王思嘉同学的努力工作。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004222005193