老药新用如虎添翼：樊嘉院士，朱棣，徐泱等团队提出肝癌免疫治疗新策略

2022-04-17 20:06:12 来源：今日健康网作者：分享：

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　　自1986年干扰素α首次被美国FDA批准用于治疗毛细胞白血病以来，其已在全球范围被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗。作为一类由免疫细胞分泌的内源性调节因子，干扰素α重组蛋白药物有着天然的安全性，在病毒防治、免疫调节等领域应用极为广泛。但因其作用广泛模式多样，单药抗肿瘤疗效欠佳，如何在特定肿瘤免疫治疗中合理使用干扰素α成为极具临床研究价值的重大科学问题。

2022年4月8日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、复旦大学朱棣研究员、复旦大学附属中山医院徐泱副教授课题组合作在Cancer Discovery （IF=39.40）在线发表题为 “Interferon-α potentiates anti-PD-1 efficacy by remodeling glucose metabolism in the hepatocellular carcinoma microenvironment” 的研究论文，该研究发现干扰素α可通过糖代谢重塑肿瘤免疫微环境激活免疫应答，克服免疫检查点抑制剂治疗（ICB）耐药，并提出两者联合治疗肝癌的新策略。

复旦大学附属中山医院肝外科团队深耕干扰素抗肝癌的临床应用研究。继2009年在国际医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表miR-26低表达患者接受干扰素治疗可显著提升术后生存率后，2022年樊嘉院士领衔编写的原发性肝癌诊疗指南将干扰素α作为肝细胞肝癌的辅助治疗纳入证据等级1。

在这项最新研究中，樊嘉院士团队基于临床队列研究发现联合干扰素α与抗PD-1抗体可显著缩小部分肝细胞肝癌患者的肿瘤体积，并对抑制肝癌肺转移有明显效果。为了探究背后的分子机制，研究人员首先构建了小鼠原位移植瘤模型以及自发小鼠肝癌模型并分别给予干扰素、PD-1抗体以及联合给药治疗，发现联合治疗组能够极大地抑制免疫健全小鼠肝癌进展，而这一治疗效果在清除小鼠体内CD8+ T细胞后完全消失。进一步运用高通量流式质谱详细分析了不同治疗组肿瘤微环境中免疫细胞的浸润情况后，研究人员将目光锁定在CD27+CD8+ T细胞——这一特殊T细胞亚群，这类细胞具有强大的免疫效应功能，且在联合治疗组肿瘤中浸润明显增加。

研究团队后续进一步探索了干扰素增强微环境CD27+CD8+ T细胞浸润的分子机制。通过系列实验发现，PD-1单抗耐受肝癌细胞展现出极强的糖酵解能力，而干扰素正是通过纠正“肿瘤-免疫微环境”之间糖代谢竞争失衡发挥作用：首先，干扰素可选择性作用于肝癌细胞膜表面的特异性受体IFNAR1（该受体在免疫细胞中低表达），以IRF1依赖的方式抑制FosB转录，削弱HIF1α介导的糖酵解作用，从而减少肝癌细胞对微环境葡萄糖的摄取与代谢，显著提高肿瘤微环境葡萄糖浓度；其次，高葡萄糖微环境可经mTOR-FOXM1途径激活CD8+ T细胞中的CD27转录与表达，从而显著提升CD8+ T细胞的免疫杀伤作用。

意想不到的是，CD27+CD8+ T在本身具有出众杀伤与增殖潜能的同时，也高表达PD-1这一经典“刹车分子”，使得其在干扰素单药使用时并不能获得充分扩增。因此，干扰素与ICB两者形成完美联动，在动物模型与临床患者中均展现出优异的组合疗效。该研究成果有望从根本上解决ICB的耐药难题，为肝癌的免疫治疗提供新思路；大大拓展了ICB的适应群体，为无法手术、药物治疗匮乏的肝癌患者群体带来新的治疗希望，是老药新用的一次重要临床实践。

复旦大学附属中山医院樊嘉院士、复旦大学朱棣研究员、复旦大学附属中山医院徐泱副教授为该文共同通讯作者。复旦大学附属中山医院胡博主治医师、喻敏成博士、马晓路技师、孙嘉磊博士、复旦大学药学院刘成龙为该文共同第一作者。这项工作得到上海嘉会国际医院朱秀轩教授、德克萨斯大学西南医学中心张青教授、临港国家实验室黄洵研究员和上海实验动物中心聂艳艳工程师的大力支持。