化学学院余志祥课题组十五年的[5+2+1]反应机理研究取得进展

2022-04-07 09:24:19 来源：今日健康网作者：分享：

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　　课题组已发展了一系列成环反应，可用于合成涵盖从四元环到八元环的环系结构。其中，用于八元环合成的铑催化的烯-乙烯基环丙烷与一氧化碳的[5+2+1]环加成反应为化学家合成极具挑战性的八元碳环提供了高效方法，已被多次应用于具有八元碳环骨架的天然产物及三奎烷类天然产物的全合成。

化学与分子工程学院余志祥教授课题组的研究方向之一是发展新的成环反应，并将其应用到天然产物、药物以及其他功能分子的合成中，同时通过计算化学和机理实验研究反应机理。余志祥课题组自成立以来，已发展了一系列成环反应，可用于合成涵盖从四元环到八元环的环系结构。这些反应中有多个反应被余志祥课题组和国内外多个课题组用于天然产物的全合成。其中，用于八元环合成的铑催化的烯-乙烯基环丙烷（ene-VCP）与一氧化碳的[5+2+1]环加成反应由余志祥课题组在2007年首次报道（图1）。该反应为化学家合成极具挑战性的八元碳环提供了非常高效的方法，已被多次应用于具有八元碳环骨架的天然产物及三奎烷类天然产物（基于5/8并环的跨环反应）的全合成。例如，余志祥课题组最近报道的利用[5+2+1]环加成反应六步合成天然产物isohirsut-4-ene（Org. Lett. 2022, 24, 1444?1447）。

图1.[5+2+1]反应和利用该反应已合成的天然产物分子（人物素描由深圳市龙华区实验学校初中部学生沈欣提供）

然而，余志祥课题组在研究该反应机理的过程中却遇到了许多困难。首先，对于像[5+2+1]环加成反应这一类过渡金属催化的多步反应，很难选择合适的计算方法来准确描述所有的基元步骤，如配体的配位与解离、氧化加成、迁移插入和还原消除。此外，识别真正的催化物种并了解其是如何产生的也是一项困难的任务。最近，余志祥课题组报道了[5+2+1]环加成反应的详细机理研究，对这个困扰他们十五年的机理问题有了深入的理解。作者借助视觉动力学，分析探究了反应体系中真正的催化物种。他们发现[5+2+1]环加成反应对于催化剂[Rh(CO)2Cl]2和氧桥底物1a都是0.5级的，这表明双核休眠种和单核催化物种之间存在化学平衡并有底物参与其中（图2）。基于此，研究人员提出反应的休眠种包含两个铑中心及一个底物分子，而催化物种包含一个铑中心和一个底物分子。此外，他们还发现CO的级数是零，这表明休眠种中CO的个数是反应决速步过渡态中CO个数的两倍（后续的计算化学研究表明决速步过渡态中只含有一个CO配体）。对于氮桥底物1b，余志祥课题组发现催化剂和底物的级数仍然都是0.5，但是对于CO的级数是-0.5，研究者认为这是由于休眠种的组成发生了变化。催化物种形成的过程中需要从休眠种中解离出CO，这使得CO分压增大反而会对反应产生一定的抑制。

图2. 双核休眠物种与单核催化物种之间的转化（图片来源：JACS）

课题组利用细致的计算化学方法基准研究评估了不同计算方法在预测铑催化环加成反应基元步骤的热力学和动力学上的表现，并最终决定分别使用BMK泛函和DLPNO-CCSD(T)方法进行结构优化和高精度单点能计算。研究结果表明，[5+2+1]环加成反应的催化循环从单核铑物种与底物的配位出发，随后发生氧化加成、烯烃插入和羰基插入，最后通过还原消除得到相应的5/8并环产物（图3和图4）。该[5+2+1]反应中氧化加成（即环丙烷的开环步骤）是该反应的决速步，而可能的[5+2]反应中的还原消除步骤在动力学上比CO的配位/插入慢而不能与[5+2+1]反应竞争，从而很好地理解了该反应发生的原因。

图3. [5+2+1]环加成反应的催化循环（图片来源：JACS）

图4. [5+2+1]环加成反应在DLPNO-CCSD(T)/def2-TZVPP:SMD(1,4-dioxane)//BMK/def2-SVP水平下计算得到的吉布斯自由能面（图片来源：JACS）

除此以外，研究者结合机理实验和计算化学，对底物的反应活性、反应的立体选择性和化学选择性进行了讨论，由此完成了对[5+2+1]环加成反应机理的系统性研究。对该工作十五年的研究结果的“一五一十”的详细描述可以参考原文献(Yi Wang, Wei Liao, Yuanyuan Wang, Lei Jiao, and Zhi-Xiang Yu,J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 2624-2636）。

[5+2+1]环加成反应的机理研究是在余志祥指导下由课题组王熠博士、廖伟博士、王源源博士、焦雷博士完成。该项目得到国家自然科学基金委重点项目“金属催化环加成反应机理研究和反应发展”（21933003）、北京分子科学国家研究中心和北京大学高性能计算平台的大力支持。