120年前化学反应的“新解”！《美国化学会志》发表西湖大学石航团队最新研究成果

2022-03-09 08:49:59 来源：今日健康网作者：分享：

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　　他们建立了全新的苯酚“酚-酮”催化互变模式，并结合经典的“羰基-胺”缩合，解决了Bucherer反应近120年的化学挑战

苯胺，是一类重要的有机化合物，人类生活中的抗菌药、杀虫剂、塑料、油墨等工业产品的制造，都离不开这种物质。

当石航团队经由“新方法”获得了苯胺时，他们的当下反应不是惊喜，是迟疑——毕竟，想让苯酚和胺“乖乖”作为“原料”，低成本、零“添加剂”地生成苯胺，是一个老大难问题——然而，他们的确做到了。

近日，《美国化学会志》发表了西湖大学石航团队最新成果“Catalytic Amination of Phenols with Amines”：他们建立了全新的苯酚“酚-酮”催化互变模式，并结合经典的“羰基-胺”缩合（2021年诺贝尔化学奖——有机小分子不对称催化正是基于该缩合方式），解决了Bucherer反应近120年的化学挑战（1904年被报道，可将“小众”的萘酚转化为萘胺，但对于广泛存在的苯酚类物质束手无策）。新的催化方法无需活化试剂、无需氧化还原剂，可让广泛存在的一对“冤家”苯酚和胺（均具有亲核性，因此反应性相排斥）顺利“结合”为苯胺，唯一的副产物是水。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

西湖大学理学院中宙助理教授石航特聘研究员为该论文通讯作者，博士研究生陈凯和副研究员康麒凯为论文的共同第一作者。在本文发布前，这篇论文的实时月累计阅读量曾在所发表的期刊《美国化学会志》排名第一（Top 1 Most Read Articles in a month）。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c12622或点击文末“阅读原文”跳转。

这项研究，要从两个关键的主角说起：苯酚和胺类。

苯酚，这次合成的原料之一，是一类重要的石油化工产品，也可通过木质素（广泛存在于植物体中的一类有机聚合物）降解生产。

胺类，是此次用到的另一种原料，它是自然界和生物界中广泛分布的化合物，同样被广泛应用于工业制备中。

熟悉这类有机合成方向的观众可能会提问：这个“苯酚+胺=苯胺”的戏码，不是早就有了吗？没错，的确早已有之。

苯酚与胺的结合难点，在于苯酚的一些“强个性”：它有较强的亲核能力，很难被同样是亲核性的胺进攻（可以理解为同性排斥，异性相吸），并且苯酚的C-O键能（111 kcal/mol）远大于O-H键能（88 kcal/mol），也就是说苯酚的C-O键比O-H键更稳定，而这也意味着苯酚倾向于发生O-H键的断裂而不是C-O键的切断。为此，其他科研人员找到的办法：使用活化试剂或者氧化还原剂。在均相过渡金属催化的反应中，需要采用活化试剂将酚羟基预先活化再进行C-O键的切断，例如：将苯酚制备成高活性的三氟甲磺酸芳基酯，再通过钯或镍等催化的胺化反应来获得苯胺。在非均相Pd/C催化反应中，采用还原剂（如氢气，甲酸钠等）对苯酚进行加氢来生成环己酮等亲电性中间体，与胺缩合后再脱氢最终制得苯胺。

这样的合成过程，要么，所需要的“配角”过多，从而产生的废弃物多；要么，过程繁复，耗时较长；要么，原料有毒，或者副产物有毒。也就是说，始终都不是理想的苯胺获得方式。

而这一次，石航实验室给“熟面孔”的苯酚和胺，排出了一台“新戏”：用铑来催化苯酚与胺直接偶联，更高效、更环保地生成苯胺。

铑，是一种银白色的、坚硬的金属，由于它的催化活性强，能使更多原材料“发生”化学反应，所以它也是一种常见的催化剂。

为了让铑这“第三张面孔”顺利催化好难以“擦出火花”的苯酚和胺，石航团队请来了一位重磅“导演”，它是这个实验室在西湖大学成立后的核心研究成果之一：过渡金属π配位催化活化芳香环。

自2019年实验室成立以来，石航研究团队始终致力于建立过渡金属催化的芳香环π配位活化策略。可以简要理解为，研究团队通过对过渡金属进行特别“加工”（即在过渡金属上安装合适的配体）形成催化剂，利用该金属催化剂与反应原料中的芳香环进行配位结合来改变芳香环的固有性质，从而“活化”芳香环去参与各种各样的反应。这个模式最大的困难之处在于实现“催化”，即用一个催化剂分子就可以产生“成百上千”个产物分子。

在石航实验室的第一项研究成果，入选JACS期刊2020年“Early Career Investigators”特选论文集的“Ru(II)-Catalyzed Amination of Aryl Fluorides via?η6-Coordination”一文中，他们第一次找到了过渡金属催化的芳香环π配位活化模式：这项工作发展了一类hemilabile双齿配体，通过与过渡金属钌（ruthenium，Ru）结合，可以有效地催化氟代芳烃的胺化反应。

尔后，继续沿用该活化模式，石航团队发现过渡金属铑（rhodium，Rh）催化剂可以催化氟代芳烃的羟基化反应，得到了苯酚。

这次，正是过渡金属π配位活化模式上演“帽子戏法”的时机。

石航团队设计利用铑(III)催化剂通过π配位活化来降低苯酚的π电子云密度，从而驱动困难的苯酚“酚-酮”互变。“酚-酮”互变本质上也就是我们常说的“烯醇-酮”互变，这类变化过程既存在于各类生命体系中，也被广泛地应用于现代有机合成化学。但由于苯酚是一类非常特殊的烯醇，其变为酮式会破坏苯环的芳香性，所需要的能量很高。但是研究人员设想：一旦亲核性的苯酚可以转变为亲电性的酮，再结合“酮-胺”缩合这一经典有机反应（例如2021年诺贝尔化学奖——有机小分子不对称催化正是基于该缩合方式），那么这将为苯酚与胺类亲核试剂缩合提供契机——也就是说，苯酚终于可以“轻轻松松”地与胺类“携手”了（图1）。

图1. 反应设计

以对甲基苯酚和哌啶作为模板底物，研究团队通过“大海捞针”式的催化剂摸索，发现Cp配体上带有3,5-双三氟甲基苯基取代的催化剂[CpdiCF3Rh(III)]2+是最为有效的——这类铑尽管在之前报道的氟代芳烃的羟基化反应中，表现并不理想，这一次，它却派上了大用场。催化剂铑的用量维系在一个较小的值【2.5-5%】，并且最终的产物除了苯胺只有水。这意味着，研究团队不但以经济的方式获得了苯胺，而且较之既有方法更为绿色环保。

更令研究团队欣喜的是，通过一系列实验，他们发现这出“新戏”可以适用于“连接”各类苯酚和胺类；经过这个反应过程，都能同样获得苯胺化合物（图2）。

在苯酚方面，该催化反应适用一系列电中性、供电子、吸电子取代的苯酚，对于酯基、氨基、酰胺、硅醚等官能团可以较好地兼容。值得注意的是，杂环结构如吡啶、四氢喹啉等也可以兼容；这类结构广泛存在于各类药物分子中。

在胺类方面，该方法适用于不同取代基的一级、二级胺，具有广泛的官能团兼容性，例如：卤素、酰胺、酯基、氨基、Boc保护的氨基、醇羟基、吡啶、嘧啶、硅醚等。对于螺环、桥环结构的胺也能较好的兼容，进一步说明了该方法的普适性。值得一提的是，对于在过渡金属存在下易发生β-H消除的苄胺类化合物也能与苯酚进行胺化。此外，该胺化方法也已被用于具有复杂结构药物分子及其衍生物的官能团化（Late-Stage Functionalization）。

图2. 苯酚与胺底物范围。

（注：括号中的分子名称代表母核结构）

回溯本项研究的过程，共同一作作者，2020级博士生陈凯及副研究员康麒凯说：“这项研究主要的难点在于，想到把π配位活化模式，应用在苯酚与胺的缩合之中。另外，验证确实发生了我们所设想的化学反应，也是这项工作的重点——因为，有机化学不光研究怎么高效地拿到产物，我们还想知道为什么会发生。最终，我们验证了π配位活化模式这位厉害的导演，确实第三次成功指导了这出‘新戏’。”

接下来，石航团队将继续让过渡金属π配位的活化模式，在更多“舞台”上发光发热，将它应用在更多类型的有机反应之中，这个体系还将“上演”更多惊喜的“好戏”。与此同时，他们也将继续以苯酚作为原料底物，探索更多的合成转化。

文章信息

Catalytic Amination of Phenols with Amines

Kai Chen, Qi-Kai Kang, Yuntong Li, Wen-Qiang Wu, Hui Zhu, and Hang Shi*

J. Am. Chem. Soc.,?2022, DOI: 10.1021/jacs.1c12622

导师介绍

石航团队网站：

https://hangshi.lab.westlake.edu.cn