华中科技大学Cell Research最新发文：代谢型谷氨酸受体激活新模式

2022-03-04 16:51:24 来源：今日健康网作者：分享：

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　　 2022年3月2日，华中科技大学生命学院、教育部分子生物物理重点实验室刘剑峰教授团队与中国科技大学田长麟教授团队合作在国际权威期刊《Cell Research》上发表了题为“Structural basis of the activation of metabotropic glutamate receptor 3”的研究论文

谷氨酸是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质。代谢型谷氨酸受体（mGluR）属于C类G蛋白偶联受体（GPCR），共有八种亚型，分别可以感受大脑中10 nM至10 mM范围内的谷氨酸浓度。其中，mGlu3负责检测极低浓度的谷氨酸，在星形胶质细胞和神经元的突触前后中都有表达，是精神疾病和神经退行性疾病（如精神分裂症、阿尔茨海默病、焦虑、抑郁、疼痛和成瘾）的重要治疗靶点。mGlu2与mGlu3同属于II组mGluR，主要分布在神经元中，尤其是远离神经递质释放的活跃区的轴突终末前区，与mGlu3存在差异。但由于mGlu3与mGlu2序列的高度同源性，限制了以mGlu3为靶点的选择性药物开发。

通过解析mGlu3在结合激动剂、拮抗剂和负向变构剂（NAM）加拮抗剂三种状态的结构，并结合功能分析，该研究鉴定了决定mGlu3与mGlu2配体选择性的关键位点。除此以外，该研究还发现mGlu3在激活过程中，两个亚基的胞外捕蝇夹结构域（VFT）和半胱氨酸富集区（CRD）相互靠近，进而引起七次跨膜结构域（7TM）发生构象重排，从TM5/TM5相互作用界面旋转到TM6/TM6界面。这与刘剑峰教授之前在其它C类GPCR，包括mGlu2（Nature Chemical Biology，2015）、GABAB受体（Nature Communication，2019）、钙敏感受体（PNAS，2020）的研究结果类似。然而，与其它C类GPCR不同的是，mGlu3的两个亚基的7TM在结合激动剂后仍然保持较远的距离，表明TM6之间的直接接触可能不是mGluR激活的先决条件。同时，mGlu3结合拮抗剂和NAM结合后，两个亚基的7TM发生顺时针扭转，使得TM3/TM4之间的距离更近，与mGlu2类似。这表明mGlu二聚体中存在一个新的完全非活性界面。以上工作揭示了mGlu3激活或失活的独特机制，将促进更高效、更准确的mGlu3正构或变构剂的设计和开发。

图：mGlu3结合负向变构剂和拮抗剂（a）、拮抗剂（b）、激动剂（c）的结构

本研究论文的第一作者是中国科技大学博士生方威、博士后杨帆、凌盛龙和华中科技大学讲师许婵娟。生命学院刘剑峰教授、中国科技大学田长麟教授和石攀副教授以及法国功能基因研究所Pin JP教授为共同通讯作者。该研究工作得到了科技部国家重点研发计划和国家自然科学基金委员会的经费支持。

此项工作是刘剑峰教授团队对C类GPCR激活机制研究的又一重要发现。刘剑峰教授长期从事C族GPCR受体结构和功能相关研究，对受体动态激活机制、对G蛋白调控模式及下游信号转导通路等开展了系统深入的研究。2019年至今，刘剑峰团队在Nature、Nature Communication、Cell Research、Science Signaling等国际知名期刊上发表一系列文章，系统阐明了C类GPCR成员GABAB受体七次跨膜区构象重排机制（Nature Communication，2019）、GABAB受体和mGlu非对称激活机制（Nature，2021a，与浙大张岩课题组合作；Nature，2021b，与中科院赵强/吴蓓丽/孙飞/柳红课题组合作；Nature，2021c，参与中科院吴蓓丽/赵强/王明伟课题组工作)、GABAB受体变构调节结构基础和信号机制（Cell Research，2020，与浙大张岩课题组合作；eLife，2021）以及GABAB受体偶联激活G13通路调控突触功能及神经保护作用的新机制（Science Signaling，2021）。欢迎对相关研究方向感兴趣的研究生和博士后加盟！请邮件联系：langlixiao@foxmail.com。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41422-022-00623-z